在中国非小细胞肺癌(NSCLC)人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。针对表皮生长因子受体(EGFR)突变晚期NSCLC 患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可显著改善预后，随着研究的深入，EGFR-TKI已迭代至以伏美替尼为代表的第三代药物，并成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。在生存期不断延长的同时，专家学者们开始更加关注能够同时带来疗效、安全性以及患者生活质量全面获益的治疗手段。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

　　近期，伏美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期临床研究(FURLONG)的预设次要终点——患者报告结局(PRO)分析全文发表于《柳叶刀-区域健康(西太平洋)》，这是继2022年伏美替尼III期临床研究数据刊登在《柳叶刀·呼吸医学》和《胸部肿瘤杂志》之后又一次问鼎国际学术期刊，再次彰显了其在国际以及国内肺癌诊疗领域的学术影响力。

　　FURLONG研究PRO分析结果：伏美替尼全面改善患者症状，延长至恶化时间

　　近二十年来，随着EGFR-TKI的不断优化，EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗逐渐拓展至三代同堂。其中，三代EGFR-TKI创新性引入嘧啶母环结构，完成了疗效和安全性的双重迭代。在这种情况下，对于药物有了新的需求——是否有药物可以在满足疗效、安全的同时，能够改善症状，保证患者更加舒适的生活?

　　全国多中心、随机对照、双盲双模拟的III期临床研究(FURLONG)的预设次要终点PRO分析证实了伏美替尼一线治疗可改善患者的症状和生活质量。该研究共纳入358例EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，随机接受伏美替尼或吉非替尼一线治疗，其中357例患者纳入全分析集和PRO分析，并通过混合效应模型分析了患者在整个研究期间(从随机化到结束研究治疗后7天)的评分变化。研究结果显示，伏美替尼一线治疗较吉非替尼在躯体功能(组间差异2.14，p=0.027)、恶心/呕吐(-1.56，p=0.004)、食欲丧失(-2.24，p=0.029)、腹泻(-3.36，p=0.001)、脱发(-2.62，p=0.007)和其他部位疼痛(胸部，手臂和肩膀部位以外的疼痛)(-4.55，p=0.002)均观察到具有统计学意义的显著优势。

　　同时，伏美替尼一线治疗较吉非替尼可显著延长患者躯体功能(HR 0.63，p=0.021)、认知功能(HR 0.73，p=0.034)、恶心/呕吐(HR 0.64，p=0.042)、食欲丧失(HR 0.63，p=0.016)、腹泻(HR 0.63，p=0.002)、气促(HR 0.72，p=0.034)、咳嗽(0.67 , p = 0.049)、吞咽困难(HR 0.54，p=0.004)和脱发(0.62，p=0.012)的至恶化时间(从随机化到出现临床相关症状/功能恶化或任何原因死亡的时间)。

　　本次发布的FURLONG分析结果显示，伏美替尼较吉非替尼展现出更优的患者报告结局，伏美替尼显著推迟多项功能和症状恶化时间，在研究治疗期间持续稳定改善总体健康状况和肺癌主要症状，减轻患者的症状负担，有助于改善患者治疗结局，全面提高患者的满意度和依从性，进一步夯实了伏美替尼作为EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的优选方案。

　　推动“以患者为中心”诊疗理念，助力EGFR突变晚期NSCLC的综合管理

　　近年来，“以患者为中心”已成为医疗领域的核心诊疗理念。2021年至2022年国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布多个“以患者为中心”相关的药物研发指导原则，鼓励以患者为中心的药物研发理念，强调患者的体验和需求，加入了以患者角度为主的因素，科学合理运用PRO。PRO是临床结局的形式之一，也是评价药物治疗获益与风险的核心依据，因此未来的新药审评审批除了关注药物治疗疾病的客观指标，还会更加关注患者用药后的体验和生活质量改善等主观指标。PRO直接反映了患者的症状、功能和生活质量等方面的变化，通过收集PRO数据，可以直接报告患者的疼痛、疲劳等各项症状和感受，不仅能够帮助医生全面了解患者的病情和治疗效果，还能够促进医患沟通、优化治疗方案、监测疾病进展，对于疾病的综合管理具有重要意义。

　　考虑到晚期肺癌患者的症状负担较重，常伴随胸痛、咳嗽、食欲减退等症状，这对患者的生活质量和临床治疗造成极大影响。并且肺癌患者随着疾病进展，胸痛症状会加重，常表现为发作时间不规律的隐痛或阵痛，咳嗽也会随之加重，因此胸痛、咳嗽等症状不仅反映了患者的疾病状况，还严重影响患者生活质量。有研究认为，如果患者的症状得不到缓解，可能会降低治疗效果或者提前终止治疗。

　　本次FURLONG研究公布的PRO数据显示，伏美替尼在胸痛和咳嗽两个肺癌主要症状上获得具有临床意义的改善，这也是目前公布同时在这两项肺癌主要症状上获得显著临床改善的三代EGFR-TKI。不仅如此，针对症状恶化时间的延迟，FURLONG研究显示伏美替尼可显著延缓气促、咳嗽和食欲丧失等肺癌主要症状的至恶化时间，以及恶心呕吐、腹泻、吞咽困难、脱发等治疗相关症状的至恶化时间，进一步为EGFR突变晚期NSCLC的长期生存赢取了治疗时间，同时也从患者角度印证了伏美替尼优越的安全性。另一点值得关注的是，伏美替尼在治疗期间持续稳定改善患者总体健康状况和肺癌主要症状，并提供了三代EGFR-TKI治疗后随访患者报告结局的研究数据，践行了“以患者为中心”的治疗理念，为全面改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后增加了患者角度的临床获益，进一步支持伏美替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗新选择。

　　伏美替尼作为我国自主研发的第三代EGFR-TKI，区别于奥希替尼、阿美替尼、贝福替尼，在分子结构中创新性引入三氟乙氧基吡啶，使其具有独特的分子结构和药理优势，包括“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”，对EGFR敏感突变及中枢神经系统(CNS)转移NSCLC患者疗效确切。在FURLONG研究此前公布的数据中，对比一代EGFR-TKI，伏美替尼可显著延长患者的PFS(20.8 vs. 11.1个月，HR=0.44，p<0.0001)，降低疾病进展或死亡风险高达56%，也是目前公布的III期研究中HR低*的三代EGFR-TKI。

　　伏美替尼的结构特点为其带来了强大的血脑屏障穿透能力及优异的脑转移疗效，在有可测量CNS病变的患者中，伏美替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼可以显著延长CNS PFS(20.8 vs. 9.8个月，HR=0.40，p=0.0011)，伏美替尼组CNS 客观缓解率(ORR)为91%，CNS疾病控制率(DCR)为100%，即所有CNS转移患者脑部病灶都得到了有效控制。基于优秀的颅内疗效，在本次PRO分析结果中，伏美替尼再次展现了其对于患者认知功能的改善。

　　在安全性方面，FURLONG研究显示，伏美替尼在长期药物暴露情况下，≥3级不良事件发生率低，仅有11%，且各项不良反应中≥3级的发生率仅为1%-2%，总体安全性良好。而在真实世界的肺癌治疗临床实践中，部分患者往往需要更高剂量，基于伏美替尼独特的分子结构和药理优势，在伏美替尼的剂量爬坡研究中，使用剂量从20mg至240mg均没有出现剂量限制性毒性，未达到大耐受剂量，进一步预示伏美替尼较宽的治疗窗，为患者的加量用药提供了安全保障，以确保其在脑脊液和脑内有更高的药物浓度，提高颅内疗效且不增加安全性风险。本次FURLONG研究的PRO结果再次印证了伏美替尼优异的安全性，为EGFR突变晚期NSCLC患者实现长期生存保驾护航。

　　总的来说，在本次FURLONG研究次要终点分析中，伏美替尼展现的更优PRO再次佐证了伏美替尼一线治疗的有效性和安全性，为伏美替尼一线治疗的获益-风险评估提供了循证医学证据，进一步夯实了伏美替尼在EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中的地位。

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