根据流行病学调查显示，激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性亚型在所有乳腺癌中占比约70%，在伴转移性疾病的患者群体的早期治疗中，CDK4/6抑制剂已成为“中流砥柱”。然而与此同时，CDK4/6抑制剂治疗耐药后的用药窘境也是一个临床上迫切需要解决的问题。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，对于CDK4/6抑制剂经治患者，PAM信号通路中关键分子的突变是其耐药因素，使用PAM通路抑制剂的疗效或优于其他疗法。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　AKT是PAM通路上的关键节点，AKT的激活会导致下游关键靶标磷酸化，在乳腺癌细胞系中显示出促进增殖的活性，Capivasertib是一种口服AKT通路高效抑制剂，在临床试验中显示出显著的抗肿瘤疗效。

　　2023年11月17日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布，批准AKT抑制剂Capivasertib上市，适应证为与氟维司群联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。

　　PI3K/AKT/mTOR(即PAM通路，信号通路是细胞正常生长、增殖、代谢和存活的关键调节因子。大约50%的雌激素受体阳性(ER+)/HER2-乳腺癌中可观察到该信号通路的基因突变，在活性方面，相比mTOR，PI3K与AKT之间的关系更为紧密，而mTOR除了PI3K-AKT途径之外，还可以受到多种信号通路的调节。

　　AKT属AGC激酶家族成员，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用，AKT的过度活化可导致肿瘤发生、转移以及产生耐药性。所以在分子水平上抑制AKT活性，既可避免上游PI3K磷酸化造成的严重不良反应，也可避免下游mTOR磷酸化AKT而影响药效。根据AKT抑制剂的结构和结合位点的不同，可主要分为PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂三类。

　　Capivasertib作为一种小分子AKT的ATP竞争性抑制剂，最初脱胎于高通量的分子筛选，确定以氮杂吲哚这一AKT的ATP竞争性配体为结构母核。为了与AKT激酶区的P-loop的亲脂口袋相互作用，引入芳香基团。随后，基于调整pKa/溶解度，提高口服生物利用度;调整侧链取代基，提高靶点选择性等目的进行了一系列的分子修饰，最终得到Capivasertib。

　　当Capivasertib“霸占”AKT的ATP结合位点后，可直接抑制AKT的磷酸化，从而影响PAM下游通路的正常运作，阻断肿瘤细胞的生长、代谢过程，进而达到抗癌的目的。

　　2020年3月，FAKTION研究数据在国际著名期刊Lancet Oncol上发表6，作为大型III期试验的前哨研究，为后续Capivasertib的上市打下了坚实基础。

　　FAKTION是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、生物标志物适应性的II期临床试验，旨在评估Capivasertib联合氟维司群在芳香化酶抑制剂耐药、ER+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌女性患者中的疗效和安全性。研究共纳入140例患者，其中Capivasertib联合氟维司群组69例，安慰剂联合氟维司群组71例。从结果来看，相比于安慰剂组，试验组患者中位无进展生存期(mPFS)从4.8个月提高至10.3个月，降低患者疾病进展或死亡风险达42%。

　　常见的3-4级不良事件(AE)包括高血压、腹泻、皮疹、感染和疲劳，严重AE发生率在可控范围。

　　FAKTION研究结果表明，Capivasertib联合氟维司群方案值得在II期试验中进一步研究。

　　CAPItello-291是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估Capivasertib联合氟维司群用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。

　　CAPItello-291研究结果不仅在SABCS、ESMO、ASCO等国际大会中亮相，其全文更是在2023年成功登顶顶刊NEJM，引发国内外学界的广泛关注。该研究共招募708例绝经前/绝经后女性及男性患者，并以1:1随机分配接受Capivasertib+氟维司群和安慰剂+氟维司群治疗。在总人群(ITT)中，治疗组获得了7.2个月的mPFS，显著优于对照组的3.6个月。在AKT通路异常的亚组中观察到了相同的获益(7.3个月 vs 3.1个月)。值得一提的是，在不伴有AKT通路异常的亚组中，治疗组同样显著优于对照组，mPFS从3.7个月提高到7.2个月。

　　总生存(OS)方面，在ITT中，Capivasertib+氟维司群组18个月的OS率为73.9%，而安慰剂组为65.0%。安全性方面，治疗组总体安全性良好，主要AE为1-2级，常见的≥3级AE是皮疹、腹泻和高血糖，临床上相对可控。

　　基于CAPItello-291研究的主要结果，FDA于2023年年底批准Capivasertib上市，这也使得Capivasertib成为全球获批的AKT抑制剂。与此同时，2023年10月，中国药品审评中心(CDE)官网显示，Capivasertib的上市申请获得受理，这对于中国乃至全球的CDK4/6原发或者获得性耐药的患者而言多了一种延长生命的有效手段。

　　长期以来，HR+/HER2-晚期乳腺癌被视作“不可治愈”疾病，随着全球乳腺肿瘤的发病率越来越高，各国医疗体系面临巨大的考验。除了积极组织倡导疾病早期筛查以外，开发更多的治疗手段是临床肿瘤学界的当务之急。

　　据公开资料显示，除Capivasertib以外，全球已有约60种AKT抑制剂处于不同研发阶段。此外，PAM通路上的其他靶点，如PI3KCA、mTOR等均有不同新药上市或在研。期望在不久的将来，这些新药或者治疗方案可以成功落地，为乳腺癌患者带去更长的生存时间与更佳的生活质量，最终为人类健康事业献力!

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