人表皮生长因子受体3(HER3)是一种ERBB受体，与不良预后相关，是乳腺癌治疗的热门靶点之一。SOLTI-1805 TOT-HER3研究是一项评估单次剂量新型HER3抗体药物偶联物(ADC)Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)在多个乳腺癌队列中抗肿瘤活性的机会窗、多中心研究，该研究B部分结果近期在国际著名期刊Nature Communications上发布。

　　研究背景

　　HER3-DXd是一种HER3靶向ADC，由抗HER3单克隆抗体Patritumab与拓扑异构酶I抑制剂组成。在U31402-A-J101研究中，HER3-DXd单药治疗HER3高表达的HR+/HER2-乳腺癌客观缓解率(ORR)为30.1%，中位无进展生存期(PFS)为7.4个月;在三阴性乳腺癌(TNBC)中ORR为22.6%，中位PFS为5.5个月;在HER2+乳腺癌中ORR达42.9%，中位PFS为11.0个月。数据表明HER3-DXd在乳腺癌中显示出初步抗肿瘤疗效，且与HER3的表达水平相关度不高。

　　尽管HER3-DXd在HR+/HER2-乳腺癌治疗中展现了可喜的疗效，但尚不清楚其生物学决定因素。SOLTI-1805 TOT-HER3研究的机会窗口设计，旨在识别与疗效相关的生物标志物，并评估其生物活性，探索HER3-DXd获益人群。

　　研究方法

　　SOLTI-1805 TOT-HER3研究是一项前瞻性、多中心、单臂、机会窗口研究，纳入的患者为未经治疗的可手术(≥1cm)且Ki67≥10%的HER2-乳腺癌患者，分为A和B两部分接受治疗。

　　A部分共纳入78例早期HR+/HER2-乳腺癌患者，接受HER3-DXd(6.4mg/kg)治疗。B部分接受HER3-DXd(5.6mg/kg)治疗，分为早期HR+/HER2-乳腺癌和TNBC两个队列，分别纳入了20和17例患者。主要终点为评估第21天时CelTIL(一种疗效预测替代生物标志物，检测肿瘤细胞的比例和间质TILs比例)评分相对于基线的变化，次要终点包括ORR、HER3 mRNA表达与CelTIL的关联及安全性等。

　　研究结果：A部分

　　01、基线特征

　　入组患者的平均年龄为52岁(29-78岁);44例(56%)患者为绝经前患者，大多数患者为组织学II级肿瘤(57%)和浸润性导管癌(75%)，15例(18%)患者为组织学III级肿瘤，18例(23%)患者为小叶癌，中位肿瘤大小为21mm(10-100mm)。以HER3 mRNA水平分层，其中超低组15例，低、中、高mRNA组各21例。在HER3 IHC蛋白表达可评估的患者中，45例(80.6%)为HER3高表达(≥75%)，有12例(17.9%)为HER3低表达(25%~74%)，1例(1.5%)为HER3阴性(<25%)。

　　基线样本中基于PAM50的亚型分布如下：luminal A型占51.9%(n=40);luminal B型为41.6%(n=32);基底细胞亚型为3.9%(n=3);HER2富集型2.6%(n=2)。

　　02、疗效结果

　　对77例患者进行疗效评估，观察到CelTIL评分发生了显著变化，中位数较基线增加了3.5。在可评估临床疗效的患者(n=62)中，ORR为45%，有14例完全缓解(CR)和14例部分缓解。与无疗效获益的患者相比，存在临床获益患者的CelTIL评分有增加的趋势。

　　经过HER3-DXd治疗后，29例患者(37.7%)发生了PAM50亚型的转变：21例luminal B型转换为luminal A型(n=20)和HER2富集型(n=1);6例luminal A型转变为luminal B型(n=2)和普通型(n=4);1例HER2富集型转变为luminal A型;1例基底细胞亚型转变为luminal B型。3例患者治疗后活检未发现残留肿瘤。

　　与luminal型和低/中PAM50复发风险(ROR)相比，基线非luminal型和高ROR在第21天时的CelTIL评分升高更多。

　　对肿瘤样本进行分析，与基线相比，第21天时有23个基因表达上调(包括免疫相关基因，如CD8A、CD4和PDCD1)，44个基因下调(包括增殖相关基因，如MELK、MKI67和UBE2T)。

　　03、安全性

　　治疗期间不良事件(TEAE)发生率为96.2%，≥3级TEAE为17.9%;常见的TEAE包括恶心(67%)、疲劳(41%)、脱发(36%)、腹泻(24%)、腹痛(22%)、呕吐(20%)、中性粒细胞计数减少(19%)等，未出现间质性肺疾病和死亡病例。

　　研究结果：B部分

　　01、基线特征

　　入组患者的平均年龄为51岁(n=37，30-81岁)，20例患者(54%)为绝经前。大多数患者表现为组织学II级(30%)或III级(51%)和浸润性导管癌(89%)。中位肿瘤大小为21mm(10-80mm)。57%患者为HER3超低表达。在24例(65%)可评估IHC蛋白表达的患者中，79%患者表现出总体HER3高表达。基于PAM50的亚型分布为：普通型46%，luminal A型24%，luminal B型19%，HER2富集型11%。

　　02、疗效结果

　　B部分患者中，CelTIL评分平均增加了9.4，HR+/HER2-和TNBC的平均差异分别为2.2和17.9。34例可评估临床疗效的患者中，ORR为32%(HR+/HER2-为30%，TNBC为35%)。在有临床获益的患者中检测到CelTIL评分显著增加。CelTIL变化和HER3 mRNA表达无关。

　　03、安全性

　　B部分的安全性与A部分相似，与A部分相比，B部分患者血液和肝毒性的发生率更低。未发生间质性肺疾病或4/5级AE。

　　研究结果：汇总分析

　　CelTIL反应和mRNA表达的相关性分析提示，CelTIL反应与增殖和细胞分裂相关基因(如AURKA[p=0.002]、CCNE1[p=0.014]和MKI67[p=0.010])的高表达和腔面基因(如NAT1[p=0.019]、SLC39A6[p=0.033]、MAGED2[p=0.021]和THSD4[p=0.029])的低表达显著相关。

　　DNA分析结果表明，CelTIL反应与TP53突变、增殖、非腔面特征和基于DNA的独特亚型(DNADX cluster-3)显著相关。此外，低HER2DX ERBB2 mRNA水平与HER3-DXd活性的增加相关，这一发现已通过患者来源的体内异种移植模型模型验证。

　　研究结论

　　对于未经治疗的早期HR+/HER2-乳腺癌患者，单剂HER3-DXd显示出了有前景的疗效。SOLTI-1805 TOT-HER3研究的A部分提示临床疗效与CelTIL变化之间存在关联，B部分研究验证了这一结论。

　　SOLTI-1805 TOT-HER3研究表明，CelTIL评分可以作为药物活性的早期预测因子。基于DNA的亚型分类和低ERBB2表达可作为HER2-乳腺癌中HER3-DXd治疗活性的潜在标志物。

　　文章摘自网络，侵删

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