肝胆恶性肿瘤主要包括肝细胞癌(HCC)及胆道恶性肿瘤(BTC)。肝胆恶性肿瘤发病隐匿，大多数初诊患者即处于晚期。系统治疗在这部分患者的治疗过程中发挥重要的作用，其有助于改善患者生活质量、延长患者的生存时间。

　　肿瘤新时代，HCC系统治疗价值凸显

　　根据中国国家癌症中心的数据，肝癌新发病例数居各类癌症的第4位，发病率居第5位，死亡人数和死亡率则居第2位。导致肝癌患者死亡率高的主要原因之一是我国很多肝癌患者初诊时即为晚期，失去了手术根治机会。对于晚期肝癌的治疗，系统治疗是不可或缺的重要手段。

　　SHARP研究证实了索拉非尼在晚期肝癌中的疗效和安全性，开创了肝癌靶向治疗先河。然而，在索拉非尼获批后的10年间，肝癌分子靶向治疗没有出现新的进展。近年来，随着免疫治疗的迅速发展，肝癌治疗迎来新的转机。免疫单药较传统的索拉非尼在一定程度上提高了客观缓解率(ORR)，但大部分HCC患者仍无法延长总生存期(OS)。为了更好地控制肿瘤，延长患者的生存时间，越来越多免疫联合治疗方式进入临床研究阶段。

　　一、免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物

　　全球多中心Ⅲ期临床试验IMbrave150的结果显示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗晚期HCC的中位OS显著优于索拉非尼(19.2个月vs 13.4个月，P<0.001)。随后，国内多中心ORIENT-32研究结果显示，PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期HCC显著优于索拉非尼(HR=0.57，95%CI：0.43-0.75，P<0.0001)。

　　二、免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

　　CARES-310研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC和索拉非尼治疗的mOS分别为23.8个月和15.2个月(HR=0.64，95% CI：0.52-0.79，P<0.0001)。此外，特瑞普利单抗联合仑伐替尼、派安普利单抗联合安罗替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼等也展现了靶免联合治疗在晚期HCC中的抗肿瘤活性。

　　三、双免联合治疗

　　有研究发现，PD-L1抑制剂/PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免组合有望给晚期HCC患者带来较好的疗效以及可耐受的安全性。CheckMate 040研究结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗晚期HCC中位OS为22.8个月，客观缓解率(ORR)32%，提示了双免联合治疗有望成为晚期HCC新的治疗方案。

　　四、系统治疗联合局部治疗

　　对于系统联合局部治疗的方式，目前尚无统一推荐。结合《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》，可以选择抗血管生成靶向药物+免疫治疗作为系统治疗组合，同时结合疾病分期及患者一般情况、经济情况等因素，选择联合TACE、HAIC、消融(RFA、MWA、Cryo-A)、放疗(IMRT、SBRT、射波刀、钇90)等局部治疗。CHANCE平台前期完成的CHANCE001和CHANCE2211研究结果，支持TACE联合靶免治疗较单纯TACE能给中晚期肝癌患者带来生存获益。此外，LEAP-012、CheckMate 74W、TALENTACE研究等也仍在探索中，期待这些研究结果的公布。

　　值得注意的是，尽管晚期HCC的系统治疗取得了显著进展，然而大多数晚期HCC患者仍然面临一线治疗耐药、二线治疗选择相对有限等问题，并且部分患者疗效受制于肝功能、体力状况及经济状况等因素，期待未来有更多新药补充进来，进一步夯实晚期HCC的后线治疗。

　　BTC系统治疗的机遇与挑战

　　BTC侵袭性高、异质性强，患者预后差。手术切除是治疗BTC的重要方法，但BTC术后复发率高、临床进展迅速。目前，吉西他滨/铂类药物成为晚期BTC的标准一线治疗方案，但总体效果欠佳。近年来，靶向治疗、免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中展现出显著疗效，其在BTC领域的探索也逐渐受到关注。

　　一、免疫治疗

　　多项III期研究显示，免疫联合化疗一线治疗显著改善了晚期BTC患者的生存获益1。其中，TOPAZ-1结果显示，吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗方案相较于安慰剂联合吉西他滨+顺铂方案的疗效(包括OS、PFS和ORR)更优。KEYNOTE-966研究显示，吉西他滨+顺铂+帕博利珠单抗治疗晚期BTC的中位OS为12.7个月，对照组(安慰剂联合吉西他滨+顺铂)为10.9个月(HR=0.84，95%CI：0.74-0.96，p=0.0055)。除此之外，纳武利尤单抗单药及联合化疗方案、特瑞普利单抗+仑伐替尼+吉西他滨+奥沙利铂等相关探索也正在持续进行中。

　　二、靶向治疗

　　目前，已有多种靶向药物应用于胆道恶性肿瘤。其中，对于局部晚期或转移性或不可切除的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者，FGFR抑制剂(如佩米替尼)有望给患者带来希望。对于IDH1突变型肝内胆管癌的治疗，IDH1抑制剂艾伏尼布展现出良好的应用前景。对携带BRAF基因突变且一线化疗失败的BTC患者，达拉非尼联合曲美替尼获得美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐，其他BRAF基因突变抑制剂单药或联合用药方案仍有待更多的研究证据支持。对于NTRK基因融合的BTC患者，拉罗替尼和恩曲替尼有望提高该类患者的疗效。

　　BTC领域除了靶向治疗、免疫治疗外，系统治疗与手术结合的模式也层出不穷。有研究显示，化疗联合免疫治疗可以提高不可切除BTC患者的手术切除率。

　　总体而言，靶向治疗和免疫治疗开启了肝胆肿瘤治疗的新时代。然而，目前肝胆肿瘤的治疗也存在诸多挑战，例如免疫单药或联合治疗仅适用于一部分肝胆肿瘤患者，如何筛选敏感人群是今后探讨的重要课题;另外，药物治疗存在不同程度的不良反应，况且肝胆恶性肿瘤通常伴随着基础疾病，如慢性肝病、肝硬化，在不良反应识别、处理方面存在困难。因此，如何科学、合理用药是肝胆恶性肿瘤领域临床医生面对的重要挑战。

　　文章摘自网络，侵删

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