2024年9月13日-17日，备受关注的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会于西班牙巴塞罗那隆重召开，来自全球各地的肿瘤领域专家、学者共赴盛会，分享和探讨肿瘤学领域的最新研究成果和进展。在乳腺癌领域，不仅有诸多前沿进展得以公布，也有不少在研研究信息披露。其中，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的TROPHY研究入选Trial in Progress (TiP)壁报展示(摘要号：438TiP)，该研究旨在探索靶向HER2 ADC德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd，也称为DS-8201)与TKI吡咯替尼联合在HER2+晚期乳腺癌一线治疗的疗效，以期为HER2+晚期乳腺癌一线治疗带来新的治疗选择。

　　HER2+乳腺癌治疗格局不断优化，“ADC+TKI”模式为患者带来新思路

　　乳腺癌是中国女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。据统计，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，恶性程度较高，易复发和转移，预后较差。随着临床对HER2认知的不断深入和药物研发的突破，HER2+早期乳腺癌的治愈率不断提高，但仍有相当比例的患者会出现复发或转移。对于HER2阳性晚期乳腺癌，目前，一线治疗主要以曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案然而，很多患者在一年半左右仍面临着再次进展的风险，HER2+乳腺癌一线治疗仍面临诸多挑战。如何在此基础上进一步提高疗效，是目前临床关注的重点。

　　DESTINY-Breast03(简称：DB03)研究是首个在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中头对头比较T-DXd和T-DM1疗效的III期临床研究，T-DXd以中位PFS超T-DM1四倍的优秀表现成功挑战了T-DM1的二线地位。而在DB03研究公布的最新数据中，T-DXd更是取得令人惊喜的成绩，T-DXd和T-DM1组中位总生存期(mOS)分别为52.6个月(95%CI：48.7-NE)和42.7个月(95%CI：35.4-NE)(HR=0.73;95%CI：0.56-0.94);mPFS分别为29.0个月和7.2个月。凭借其在DB03研究中的优越表现，T-DXd已于2023年2月在国内获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，并改写了国内外权威指南，成为当前HER2+晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。

　　DESTINY-Breast07(简称：DB07)研究进一步探索了T-DXd作为一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的可能性。该研究的中期分析结果显示，T-DXd单药治疗的客观缓解率(ORR)为76.0%，而T-DXd联合帕妥珠单抗治疗的ORR为84.0%，证实了其在HER2+晚期乳腺癌的一线治疗潜力。目前，在更大样本量患者中评估T-DXd单药或联合帕妥珠单抗一线疗效的III期研究DESTINY-Breast 09(简称：DB09)研究正在开展中，相信该研究结果的发布将为T-DXd在一线治疗中的应用提供更多证据。

　　在新型药物的不断研发之外，研究者也在不断探索优化治疗策略的方案，而大分子ADC联合小分子TKI即是研究的热点方向之一。临床前研究显示，靶向HER2的ADC与TKI联合使用具有协同抗肿瘤作用。在临床研究中，ADC联合TKI亦取得了初步的疗效。HER2CLIMB-02研究[6]是首个ADC药物联合小分子TKI用于HER2+晚期乳腺癌患者的III期临床研究，结果显示，与安慰剂+T-DM1相比，图卡替尼+T-DM1治疗的患者PFS显著延长(9.5个月vs 7.4个月，HR 0.76，95%CI：0.61～0.95，P=0.0163)。吡咯替尼作为我国自主研发的小分子TKI药物，可通过抑制HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶活性，有效阻断肿瘤细胞的生长和分裂。在PHILA研究中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2+晚期乳腺癌中位PFS达到24.3个月。目前，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案已成功获批HER2+晚期乳腺癌一线治疗适应症，成为国内多部权威指南推荐的一线治疗方案。基于此，T-DXd与吡咯替尼联合可能会发挥“1+1>2”的治疗效果，其用于HER2+乳腺癌一线治疗值得探索。

　　TROPHY研究亮相ESMO舞台，T-DXd+吡咯替尼一线治疗结果值得期待

　　本次ESMO大会上公布的在研TROPHY研究(NCT06245824)是一项多中心、单臂II期研究，旨在评估T-DXd联合吡咯替尼作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。于2024年1月开始入组，分为安全性导入期(A部分)和剂量扩展期(B部分)。安全性导入期预计招募3～12名患者，剂量扩展期预计招募45名患者。

　　关键入组标准为：年龄≥18岁，晚期和/或转移性HER2+乳腺癌，既往晚期阶段未接受系统性治疗(允许新辅助/辅助化疗或HER2靶向治疗结束后无病间期(DFI)>6个月患者入组)，允许无症状或经治的脑转移患者入组，ECOG PS=0～1。主要排除标准为：既往接受过T-DXd、吡咯替尼或其他靶向HER2的TKI药物治疗，既往接受过拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成的ADC药物。

　　安全导入期患者先接受T-DXd 5.4mg/kg q3w+吡咯替尼400 mg qd治疗，若吡咯替尼400 mg qd 不耐受则调整为320 mg qd治疗，若依然剂量不耐受则停止试验。该部分的主要终点为确定吡咯替尼与T-DXd联合使用的推荐剂量。

　　剂量扩展期患者将接受 T-DXd 5.4mg/kg q3w+推荐剂量吡咯替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为研究者评估的PFS(RECIST1.1标准)，次要终点为研究者评估的ORR和缓解持续时间(DoR)(RECIST1.1标准)、12个月PFS、24个月PFS、12个月OS、24个月OS、安全性和耐受性。探索性分析终点为：新发中枢神经系统(CNS)转移率以及伴/不伴基线脑转移患者进展位置、CNS-ORR(RECIST1.1标准)、疗效和耐药预测生物标志物。