第66届美国血液学会(ASH)年会定于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈召开。本届ASH年会提交的摘要数量再创历史新高，多达7950余篇佳作被接收，充分彰显了全球血液学研究领域的蓬勃生机与无限潜力。靶向CD19 CAR-T细胞疗法是治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的有效方法。然而，随着时间的推移，疾病可能会持续复发。目前关于MCL患者CAR-T治疗后疾病进展(PD)的管理以及预后的数据有限。这些数据能够为临床实践提供有意义的信息，并为CAR-T治疗后的相关研究设定关键基准。本期小编整理了ASH年会公布的两项研究，旨在描述R/R MCL患者接受CD19 CAR-T治疗后PD患者的治疗模式和结局。

　　R/R MCL CAR-T治疗后疾病进展的治疗模式和结果：一项多中心分析

　　01研究结果

　　研究者在9个研究中心确定了306例接受CD19 CAR-T治疗的R/R MCL患者，其中104例(34%)发生了PD，并对其进行了详细调查：发生PD的患者大多为男性(73%)，输注时的中位年龄为67岁(范围36-86岁)，在白细胞单采术之前，97%的患者接受了中位3线治疗，包括BTK抑制剂。36%的接受BTK抑制剂治疗的患者对BTK抑制剂无应答。CAR-T前的高危MCL特征：TP53突变47/68(69%)，Ki67≥50% 66/93(71%)，母细胞/多形性MCL 47/102(46%)。大多数患者(75%)接受了桥接治疗。

　　PD患者接受CAR-T治疗的最佳缓解情况：71%达到完全缓解(CR)，13%达到部分缓解(PR)，15%无缓解。CAR-T输注至PD的中位时间为6个月(IQR 3-12)。发生PD时，高危MCL特征：母细胞/多形性55%，Ki67≥50% 42/56(75%)，MIPIb高危51/83(61%)，TP53突变21/35(60%)。在PD后活检评估有CD19的69例患者中，8例(12%)为CD19阴性。30%的患者在PD时ECOG体能状态评分≥2分。

　　PD后15例患者未接受抗淋巴瘤治疗，11例接受手术或放疗，78例接受系统治疗。CAR-T治疗进展后最常用的一线系统性治疗包括：匹妥布替尼治疗13例患者(总缓解率[ORR] 31%)，化学免疫治疗12例患者(ORR 25%)，维奈克拉治疗10例患者(ORR 20%)，双特异性抗体治疗10例患者(ORR 60%)，小分子联合治疗(至少2种BTK抑制剂、BCL2抑制剂和来那度胺)治疗8例患者(ORR 50%)。PD后所有一线系统治疗的ORR为42%。

　　存活患者从PD起中位随访时间为15.2个月。PD患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为2.3个月(95% CI 1.9-3.4个月)和5.4个月(95% CI 4.5-9.4个月)，1年OS率为33%。TP53突变(HR 2.83, 95% CI 1.08-7.43, P = 0.026)、PD时年龄≥65岁(HR 1.83, 95% CI 1.07-3.15, P = 0.023)、MIPIb高危(HR 3.56, 95% CI 1.08-11.7, P = 0.042)和CAR-T治疗无效(HR 3.55, 95% CI 1.93-6.53, P < 0.001)患者的OS均较低。

　　02研究结论

　　该研究是目前报道的最大的R/R MCL患者CAR-T治疗后PD的队列，研究结果证实该患者人群的预后不良，中位OS为5.4个月。双特异性抗体显示出良好的前景，ORR为60%，存在TP53突变与较差的OS相关。

　　抗CD19 CAR-T细胞疗法失败后MCL患者的结局

　　基于法国DESCAR-T注册研究(NCT04328298)，研究者探索了CAR-T治疗后复发的MCL患者的疗效和挽救策略。在2018年7月-2023年7月接受了Brexu-Cel输注且缓解情况可评估的178例MCL患者中，经过中位14.5个月随访后，61例(34%)为复发性或难治性，18例死亡且无进展。研究者从临床特征、复发时机和CAR-T治疗后挽救策略等方面分析R/R MCL患者的临床特征和预后。总生存期(OS2)定义为从Brexu-Cel复发至任何原因死亡的时间，无进展生存期(PFS2)定义为挽救治疗后从治疗失败至疾病进展的时间。

　　01研究结果

　　输注时，61例患者中88.5%为男性，中位年龄66岁，35.8%的患者MCL国际预后指数(MIPI)高，76.2%(32/42)的患者Ki-67指数≥30%，30.2%(13/43)的患者TP53突变。所有患者至少接受过2线治疗，包括BTK抑制剂(97%)和自体/异基因造血干细胞移植(44%)。其中56例(91%)接受了桥接治疗，缓解率为32%。

　　在CAR-T输注后的第一次评估时，50例患者(82%)达到客观缓解，其中28例(46%)达到CR。28%(17例)的患者在0-3个月出现进展或复发，42%(25例)在3-6个月出现进展或复发，其余30%(18例)在6个月后出现进展或复发。CAR-T失败后中位随访15个月，中位OS2和PFS2分别为5.8(95CI: 3.2-11.3)和2(95CI: 1.4-2.8)个月。早期复发(< 3个月)患者的中位OS2为1.8个月，而在3-6个月内复发的患者和6个月后复发的患者的中位OS2分别为6.7个月和9个月。

　　49例患者接受了CAR-T后挽救治疗(10例患者未接受治疗，1例患者接受了类固醇治疗，1例患者数据缺失)。其中16例(33%)接受了来那度胺+/-利妥昔单抗(Len/R2)，13例(27%)接受(免疫)化疗(CT/ICT)，8例(16%)接受了BTK抑制剂+/-维奈克拉(BTK抑制剂/Ven)，7例(14%)接受了CD3-CD20双特异性抗体，3例(6%)接受了其他靶向治疗，2例(4%)接受了放疗。10例患者(20%)达到缓解，其中9例CR，1例PR。Len/R2、CT/ICT、双特异性抗体和放疗组的ORR分别为19%、23%、43%和50%，BTK抑制剂/Ven和其他靶向药物组的ORR均为0。中位随访15个月，Len/R2组、CT/ICT组、双特异性抗体组、放疗组、BTK抑制剂/Ven组和其他靶向治疗组的中位OS2分别为6.7、5.8、未达到、11.3、2.8和9.6个月。值得注意的是，迄今为止，对双特异性抗体有应答的患者均未出现复发，7例接受治疗的患者的1年OS2率为57%，而LEN/R2或ICT治疗的患者为36%，其他所有患者为0%。死亡的39例患者中，淋巴瘤占首位(35/39，90%)。有趣的是，在CAR-T输注时的所有临床特征中，MIPI评分仍然是多变量模型中与OS2相关的唯一显著特征。

　　02研究结论

　　本研究首次描述了MCL患者CAR-T治疗失败后的不良预后。基于双特异性抗体(CD3-CD20)的挽救治疗似乎提供了有希望的ORR和延长的OS2，这些数据需要在更大的队列中得到证实。

　　总结

　　这两项研究均聚焦于R/R MCL患者接受抗CD19 CAR-T细胞疗法后的疾病进展及后续治疗策略，为这一难治性患者群体提供了宝贵的临床数据和见解。第一项多中心分析纳入了306例接受CAR-T治疗的R/R MCL患者，其中104例发生PD，研究强调了高危MCL特征与较差预后之间的关联，并指出双特异性抗体在PD后治疗中显示出良好的前景，为这一患者群体提供了新的治疗希望。然而，整体而言，PD患者的预后仍然不良，中位OS有限，这提示我们需要继续探索更有效的治疗策略。

　　第二项研究深入分析了178例接受Brexu-Cel治疗的MCL患者中61例复发或难治性患者的临床特征和预后。研究不仅描述了CAR-T治疗后复发的时间分布，还详细探讨了多种挽救治疗策略的疗效。值得注意的是，双特异性抗体再次表现出良好的治疗反应和延长的生存时间，这一发现与第一项研究相呼应，进一步强调了双特异性抗体在R/R MCL患者CAR-T治疗失败后的潜在价值。

　　综上所述，这两项研究为R/R MCL患者CAR-T治疗后的疾病进展和后续治疗策略提供了重要的临床证据。尽管整体预后仍然不佳，但双特异性抗体等新型治疗策略的出现为患者带来了新的希望。未来，我们需要继续探索更多有效的治疗组合和策略，以改善这部分患者的预后和生活质量。同时，对于CAR-T治疗失败后的患者，应尽早进行个体化治疗方案的制定，以最大化治疗效果并延长生存时间。