Uproleselan(GMI-1271)是一种E-选择素拮抗剂，通过破坏急性髓系白血病(AML)细胞的存活途径，展现出了克服化疗耐药性，并可能加深化疗反应。前期的II期临床试验数据已经揭示了Uproleselan联合化疗在复发/难治性(R/R)AML以及60岁以上新诊断(ND)AML患者中的良好疗效。2024 ASH年会上，美国研究者公布了Uproleselan联合化疗相较于单独化疗在R/R AML患者中的疗效与安全性数据。

　　研究方法

　　研究纳入标准：患者年龄在18-75岁，第一次或第二次未经治疗且适合化疗的 R/R AML患者。该研究按1：1进行随机分组，根据年龄、疾病状态(原发难治性/早期复发≤6个月、晚期复发>6个月)和FAI或MEC化疗分层。在诱导期给予Uproleselan或PBO，巩固期最多给予3个周期。主要终点为总生存期(OS)。关键次要终点包括诱导期间的重度口腔粘膜炎、完全缓解(CR)率和缓解(CR/CRh)率。

　　研究结果

　　患者的中位年龄为58岁(范围 20-75);中位既往治疗线数为1(范围 1-4);原发性难治性病例占33%，欧洲白血病网2017(ELN)不良风险为41.5%。Uproleselan组中位OS(mOS)为13个月，PBO组为12.3个月(p=0.39;HR=0.89，95% CI 0.69-1.15)。48个月生存率分别为34.1%和25.5%。

　　诱导期间重度口腔粘膜炎的发生率在各组之间相同(7.2%)。Uproleselan组CR和CR/CRh发生率高于安慰剂对照(PBO)组(36.1% vs 33.5% [p=0.62]和46.4% vs 41.2% [p=0.24])。在达到CR的患者中，Uproleselan组微小残留病(MRD)阴性率更高(67.1% vs 61.5%)。

　　治疗后两组接受异基因干细胞移植(allo-SCT)的概率无统计学意义(N=101， 52.1% vs N=99， 51.0%)。在接受allo-SCT的患者中，Uproleselan组的mOS未达到，而PBO组为24.8个月。

　　在预先指定的亚组分析，针对原发性难治性AML患者中，Uproleselan组(N=62)和PBO组(N=66)的mOS分别为31.2个月和10.1个月(HR=0.58;95% CI 0.37-0.91)。在CR率方面，Uproleselan组的表现也优于PBO组，分别为32.3%和27.3%。然而，与PBO组12.7个月的中位缓解持续时间(DoR)相比，接受Uproleselan治疗的原发性难治性患者未达到中位缓解持续时间(DoR)，表明对Uproleselan的应答可能更深(HR 0.26，95% CI 0.09-0.75)。

　　在移植患者中，Uproleselan组和PBO组的60个月生存率分别为57.5%和27.7%。在意向性治疗(ITT)和原发性难治性人群中，Uproleselan组与PBO组在治疗中出现的不良事件(TEAE)、严重不良事件(SAE)、3级或更高级别的TEAE相似。与单独化疗相比，Uproleselan治疗没有明显的毒性增加。

　　研究结论

　　尽管这项III期试验在ITT人群中未能达到主要终点，但这些临床数据依然提供了强有力的证据，表明Uproleselan 对原发性难治性 AML 患者有效，且无额外毒性。