多项研究证实了延长激素治疗的疗效。为了准确识别哪些患者能够真正从延长治疗中获益，研究者以基因表达谱为基础开发出了42基因分类器(42GC)来预测晚期复发(LR)风险。临床治疗5年后风险评分(CTS5)以临床病理因素为基础，也能够评估晚期复发风险。但是42GC和CTS5是相互独立的风险预测模型，依然存在局限性。为了更加准确地预测ER阳性乳腺癌患者的晚期复发风险，近期公布于《Breast Cancer》的一项研究4评估了基因表达谱与临床病理因素联合之后对LR的预测能力。

　　以往的研究通常是单独地评估“基因表达谱”和“临床病理因素”，所以雌激素受体(ER)阳性乳腺癌晚期复发的机制尚不清楚，并且目前临床治疗中也没有高精度的预测模型可用。因此这项研究在多个大型队列中评估了42GC和CTS5结合之后对晚期复发的风险预测能力。

　　研究者从28个全球队列的公共数据库中下载了数据，共对2454例ER阳性乳腺癌患者进行42GC分析，并对其中1263例具有完整临床病理资料的患者进行CTS5分析。

　　对复发患者的分析

　　42GC分析 在2454例ER阳性患者中，625例患者出现复发情况。按照42GC风险分层的方法，这625例患者被分到非晚期复发(NLR)风险组(n = 299, 47.8%)和晚期复发风险组(n = 326, 52.2%)。与非晚期复发风险组相比，晚期复发风险组复发时间明显更晚(Mann-Whitney U检验，p= 8.04e-06)。

　　CTS5分析 在1263例CTS5可计算的ER阳性患者中，347例被分到低危组(n=95, 27.4%)、中危组(n=135, 38.9%)和高危组(n=117, 33.7%)。复发时间依次为：低、中、高危组，差异有统计学意义(Kruskal-Wallis检验，p=0.001)。进一步两两比较发现，低危组复发时间明显晚于高危组(Dunn检验，p=0.0003)。

　　复发与无复发患者同时分析

　　42GC分析 2454例ER阳性患者被分为非晚期复发风险组(n=970, 39.5%)和晚期复发风险组(n= 1484, 60.5%)。与非晚期复发风险组相比，晚期复发风险组预后较好，复发时间更晚(Log-rank检验，p= 2.38e-09;HR = 1.61;95% CI 1.37-1.88)。

　　CTS5分析 研究者计算了1263例ER阳性患者的CTS5评分，并采用CTS5将患者分为低危组(n=411, 32.6%)、中危组(n=541, 42.8%)和高危组(n=311, 24.6%)。预后的顺序为：低、中、高危组，差异有统计学意义(Log-rank检验，p= 5.13e-10;HR = 2.37;95% CI 1.80-3.11)，且低危组复发时间往往晚。

　　然而本研究的重要发现是晚期复发率高的不是CTS5低危组，而是高危组。研究结果显示，在延长激素治疗的5 - 10年期间，CTS5高危组患者的复发比例高于CTS5低危组。

　　在CTS5低风险组(A)中，一些患者甚至在10年后仍有复发，表明晚期复发趋势持续存在。尽管有这样的趋势，10年无远处复发生存期(DRFS)比率(75.2%)只比5年DRFS比率(81.2%)下降了6.0%。相比之下，CTS5高危组(B)中10年后没有患者复发，表明有早期复发的趋势。值得注意的是，10年DRFS比率(51.1%)比5年DRFS比率(64.3%)下降了13.2%。

　　42GC和CTS5联合分析

　　在1263例ER阳性患者中，术后5年无复发的有671例。研究者采用42GC和CTS5对671例患者进行分类。

　　在CTS5高危与42GC 晚期复发风险组中，术后5年及以上复发率为16.9%，而CTS5低危与42GC 非晚期复发风险组术后5年及以上复发率为5.41%。前一组的晚期复发率显著高于后一组(Fisher精确检验，p=0.038;OR= 3.53;95% CI 1.02-15.6)。

　　42GC、CTS5和95GC联合分析

　　研究者使用95基因分类器(95GC)将图3a/b中蓝色标记的中间四组“其他组”进一步分为高风险组和低风险组(图3c)5。研究者将95GC高危组和上行(CTS5高危和42GC晚期复发风险组)结合为一组，将95GC低危组和下行(CTS5低危和42GC非晚期复发风险组)结合为一组，形成两个新组;两个新组的晚期复发率分别为17.7% (n=164)和8.28% (n= 507) (Fisher精确检验，p = 0.0012;OR= 2.37;95% CI 1.37-4.07)。

　　Kaplan-Meier生存曲线显示，“其他组”中合并CTS5低危、42GC 非晚期复发风险、95GC低危的患者预后明显优于合并CTS5高风险、42GC晚期复发风险、95GC高风险的患者(Log-rank检验，p= 3.020 - 05;HR = 2.67;95% CI 1.65-4.31)。

　　综上所述，本研究确认了基因表达谱联合临床病理因素会影响复发时间，也表明了晚期复发的生物易感性(CTS5低危)不同于晚期复发率高(CTS5高危)。在临床实践中，42GC晚期复发风险合并CTS5高危的患者应优先接受延长激素治疗;即便是在“其他组”中，合并了CTS5高危、42GC晚期复发风险和95GC高危的患者也应该优先接受延长激素治疗。由此可见，在42GC的基础上添加CTS5和95GC，能够更准确地进行晚期复发风险分层，进而为晚期复发高危患者提供延长激素治疗，同时让低危患者免于过度治疗，使ER阳性乳腺癌的临床管理朝着精准医疗更进一步。