重磅!又一个「K 药」一线治疗适应证获 CDE 受理

　　2018 年 10 月 22 日，国家食品药品监督管理总局药品评审中心 (CDE) 的官网显示 CDE 已正式受理 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗(俗称「K 药」)联合标准化疗(卡铂和紫杉醇或卡铂和白蛋白紫杉醇)一线治疗鳞状非小细胞肺癌的上市申请。

　　这是继今年 9 月 12 日帕博利珠单抗联合标准化疗(培美曲塞和顺铂/卡铂)一线治疗非鳞非小细胞肺癌被正式受理后，CDE 受理的第二个 PD-1 单抗一线治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)的上市申请。

　　CDE 在如此短的时间内，连续受理帕博利珠单抗的 2 个新适应证的申请是源于帕博利珠单抗在今年 8 月份作为唯一一个 PD-1 单抗被纳入 CDE 公布的境外已上市的临床急需药品名单1。

　　该名单重点考虑近年来美国、欧盟或日本批准上市，而我国尚未上市的用于罕见病治疗的新药;以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。

　　对于这些药品的上市申请， 国家食品药品监督管理总局将按照优先审评审批程序，加快审评审批。

　　靶向治疗缺靶点 化疗仍是「主角」

　　鳞癌是 NSCLC 中的第二大常见亚型， 占所有肺癌的 23%(中国约 32.23%)。

　　与 NSCLC 中最常见的亚型腺癌(约占所有肺癌的 45%)相比，靶向药物治疗鳞状非小细胞肺癌的疗效总体不理想，很重要的一个原因在于 EGFR 突变率低，ALK 的重排率低。

　　美国 NCCN 指南(2016 v1) 的数据显示，肺鳞癌 EGFR 的突变率仅为 2.7%， 在中国人群中，非腺癌的 EGFR 突变率为 8%。

　　因此，目前含铂双化疗方案仍然是晚期鳞状 NSCLC 一线治疗的基石方案，但疗效有限，ORR(客观缓解率，或者通俗地说：有效率)在 30%-40%。

　　「K 药」一线治疗显著改善鳞状 NSCLC 患者的 OS, PFS, ORR

　　此次 CDE 受理「K 药」适应证的上市申请以及潜在的加速审批基于全球医学界和美国药品监管机构对于 KEYNOTE-407 临床研究结果的认可。

　　KEYNOTE-407 是一个覆盖包括中国大陆在内的全球 17 个国家(中国大陆 19 家医院参与)的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗(卡铂联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇)一线治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)相关疗效和安全性。

　　该研究结果在今年 6 月的美国临床肿瘤学年会上首次公布，并于 9 月 25 日在新英格兰医学杂志发表，吉林省肿瘤医院的程颖教授作为该研究的中国主要牵头人作为作者之一参与本文的发表。

　　基于 KEYNOTE-407 试验令人振奋的研究结果，FDA 之前已经同意授予该适应证优先审批权，并承诺最晚于 10 月 30 日(下周二)之前给出最终审评意见。也就是说，K 药下周就可能在美国获批针对鳞状非小细胞肺癌，联合化疗一线治疗的适应证。

　　KEYNOTE-407 研究结果首次发表即刊登于新英格兰医学杂志，作者中的Y. Cheng即程颖教授。

　　KEYNOTE-407 共入组了 559 例(东亚人群 106)符合入组标准的患者 1:1 随机分配接受帕博利珠单抗 200 mg 或安慰剂治疗，Q3W，连用 35 个周期联合 4 个周期的卡铂，AUC 6 mg/mL/min Q3W 和研究者选择的紫杉醇 200 mg/m2 Q3W 或白蛋白紫杉醇 100 mg/m2 QW。

　　主要研究终点为总生存获益(OS)和无疾病进展生存期(PFS)，次要研究终点为客观缓解率 (ORR)。

　　结果显示

　　帕博利珠单抗联合化疗可以改善患者的 OS，死亡风险降低 36%，而且 PD-L1 表达阴性或低表达的患者也能获得显著生存获益;

　　帕博利珠单抗联合化疗可以改善患者的 PFS, 死亡或进展风险降低 44%，而且 PD-L1 表达阴性或低表达的患者也显示了生存获益;

　　帕博利珠单抗联合化疗的 ORR 达到 57.9%， 相比化疗(38.4%)，提高了近 20 个百分点。

　　基于 KEYNOTE-407 的研究结果，美国 NCCN 指南今年发布的第五版指南开始把帕博利珠单抗联合标准化疗作为鳞状 NSCLC 的一线治疗方案。

　　吉林省肿瘤研究所所长，吉林省肿瘤医院程颖院长认为，KEYNOTE-407 研究的结果正在彻底改变 NSCLC 的一线治疗方案，具有里程碑意义。

　　「在中国，晚期肺鳞癌患者一线治疗的药物选择十分有限，化疗药物仍是的首选方法且疗效并不理想，有效率只有 30% 左右。」

　　「KEYNOTE 407 研究在肺鳞癌一线治疗中取得成功，打破了晚期肺鳞癌治疗的困境。同时该研究证实不论 PD-L1 表达状态如何，患者都能从帕博利珠单抗联合化疗中获益，显著扩大了获益人群的范围，目前 NCCN 指南已经基于此研究结果将帕博利珠单抗联合化疗作为肺鳞癌患者一线治疗的 2A 类推荐。」

　　「此次 CDE 受理帕博利珠单抗联合标准化疗治疗鳞状非小细胞肺癌，意义重大，因为一旦获批，将真正开启中国肺鳞癌患者一线免疫治疗时代，医生可以在最合适的时机给予这些患者免疫治疗。」

　　程颖院长补充道，「我们期望『K 药』联合化疗的方案能够借助快速审评审批通道，尽快在国内获批，让中国的晚期 NSCLC 患者能尽早从免疫一线治疗中取得生存获益。」

　　「K 药」单药一线治疗 NSCLC 会是下一个吗?

　　目前，在所有的 PD-1 单抗中，「K 药」是唯一一个显示在单药一线治疗，或联合化疗一线治疗 NSCLC 时能带来总生存(OS) 获益，降低死亡风险的 PD-1 抑制剂2,3,4。

　　早在 2016 年，帕博利珠单抗就已获美国 FDA 批准作为一线用药单药治疗 PD-L1 高表达(TPS ≥ 50%) 的无 EGFR/ALK 驱动基因突变的转移性 NSCLC，包括鳞状和非鳞状 NSCLC。

　　今年 ASCO 公布了 KEYNOTE-042 研究结果显示，「K 药」单药一线治疗 PD-L1 表达 ≥ 1% 的 NSCLC 相比标准化疗也能带来显著 OS 获益，降低死亡风险。

　　基于此研究结果，美国 FDA 已于今年 9 月 12 日同意加速审评审批「K 药」单药一线治疗 PD-L1 表达 ≥ 1% 的 NSCLC。对于不合适化疗或者无法耐受化疗的 NSCLC 患者，PD-1 单抗单药治疗具有重要意义。

　　「K 药」这个IO治疗领域的「绿巨人」正在 NSCLC 一线治疗的「竞赛」中创造历史，下一个「K 药」会「跨越的障碍」是否会是单药一线治疗 NSCLC 值得期待。

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