FDA叫停晚期宫颈癌3期临床 细菌疗法能否清除癌症?

　　日前，美国食品和药物管理局(FDA)叫停了位于美国新泽西州普林斯顿Advaxis公司axalimogene filolisbac(AXAL)用于晚期宫颈癌三期临床试验患者的招募计划。

　　FDA并没有提到该试验存在任何安全问题。相反，此次部分叫停似乎与Advaxis公司修改试验分析计划和各种化学、制造和控制(CMC)问题的提议有关。该试验为了评估AXAL在高危、局部晚期宫颈癌患者中的疗效而进行的随机、双盲、安慰剂对照、关键性3期临床试验AIM2CERV。

　　AXAL在研状态(来自Advaxis官网)

　　FDA做出部分保留临床试验的决定，意味着没有新患者可以参加到该试验中，直到官方通知解除叫停。Advaxis总裁兼首席执行官Kenneth A. Berlin表示，“此次FDA对AXAL新药申请(IND)的审查主要受到我们提出修改AIM2CERV试验分析计划的影响，其中包括允许对安全性和有效性进行二次正式中期分析。监管机构提出此次决定的主要目的是希望我们能够提供CMC信息额外的澄清细节，这也将有助于支持未来的生物制剂许可申请获得批准。”Berlin表示，已经对FDA的决定做出了回应，“AXAL产品已在迄今为止使用的400多名患者中展示了可控的安全性，我们期待在提交了满足要求的信息后，FDA能够同意继续在AIM2CERV试验中招募新的患者。”

　　宫颈癌是女性中最常见发生的人乳头瘤病毒(HPV)相关肿瘤，每年美国约有4,210名女性死于宫颈癌，每年新诊断的病例高达将近13,000例。

　　Advaxis研发的药物AXAL可有效清除感染了HPV的人体细胞，达到治疗目的。该药物是由Advaxis公司独家的李斯特菌(Listeria monocytogenes)免疫疗法技术平台开发的细菌疗法。在这一技术中，李斯特菌通过质粒载体被引入外源基因，以表达由毒素蛋白LLO的有效片段和目标抗原E7蛋白组成的融合蛋白。其中，源于李斯特菌的LLO蛋白可保证细菌在被人体内抗原呈递细胞(APC)吞噬后得以继续存活。AXAL已在早期试验和临床前研究中得到证实，该药物可以刺激身体免疫系统识别肿瘤细胞的存在并减少肿瘤细胞的自然防御能力，然后进一步促进身体自身的杀伤性T细胞对肿瘤细胞发起攻击。

　　AXAL主要针对HPV相关癌症的治疗，此前FDA已经为其颁布了孤儿药指定，临床三期AIM2CERV特殊试验方案评价(SPA)资格，以及快速审批通道指定。尽管如此，AXAL临床试验目前依然遇到了阻碍。但这并不是Advaxis公司面临的唯一挫折。

　　2018年12月中旬，安进(AMGEN)终止了两家公司的免疫肿瘤学合作伙伴关系。两家公司之间的交易于2016年首次签署，价值高达5.4亿美元。作为交易的一部分，安进支付了4000万美元的预付款并且购买了2500万美元的Advaxis普通股。Advaxis通过概念验证引领ADXS-NEO的临床开发。在向美国证券交易委员会提交的文件中，Advaxis表示已收到与该交易有关的580万美元和750万美元的报销费用。

　　2018年3月，AXAL与阿斯利康PD-L1药物Imfinzi(durvalumab)联合治疗晚期、复发或难治性宫颈癌和HPV相关头颈癌的临床试验，发生了患者在第六疗程(9个月)之后因呼吸衰竭死亡的恶性事件。FDA随后要求紧急暂停这项实验，并且要求调查对其他患者是否有影响。此消息一公布，Advaxis股票出现大幅下跌31%。为了解除阻力，Advaxis同意与FDA共同研究出新的指导方针，以便能够早期发现、预防和治疗试验所带来的罕见恶性事件发生，最终叫停禁令于2018年7月被解除。

　　而在2018年11月，Advaxis宣布它将不再继续进行与阿斯利康Imfinzi联合用药的I/II期临床研究，原因是希望能够最大限度地利用临床资金资源。当时Advaxis表示，将继续进行AXAL单药用于高风险、局部晚期宫颈癌患者的三期临床试验AIM2CERV，为的是加快评估安全性和有效性中期分析结果，然而祸不单行此次试验的招募计划目前也遭到了FDA的叫停。(新浪医药编译/范东东)

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