三阴乳腺癌再爆新突破！短期化疗诱导可提高PD-1单抗的疗效

　　三阴乳腺癌TNBC，顾名思义就是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。目前针对TNBC的治疗集中在化疗，但是通常有效率只有20%,化疗产生的肿瘤耐药性，使得患者中位生存期大概为8-13个月。今年3月份，FDA加速批准atezolizumab（Tecentriq阿特朱单抗，简称T药）联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌（TNBC）。Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法。但是有效率依然不高。近日，NatureMedicine杂志上发表了一项由来自荷兰癌症研究所MarleenKok团队领衔完成的TONIC试验，通过临床试验发现短期多柔比星和顺铂化疗后，可提高PD-1单抗Opdivo(O药)，治疗TNBC的疗效。

　　该研究为非比较性的II期随机试验，纳入70例既往接受不超过3线的化疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。随机分为以下几组：

　　无诱导组：观察2周→O药每2周3mg/kg（12例）

　　放疗诱导组：放疗2周每次8Gy×3次→O药每2周3mg/kg（12例）

　　环磷酰胺诱导组：环磷酰胺每天50mg口服×2周→O药每2周3mg/kg（12例）

　　顺铂诱导组：顺铂每周40mg/m2静脉注射×2周→O药每2周3mg/kg（13例）

　　多柔比星诱导组：多柔比星（阿霉素）每周15mg静脉注射×2周→O药每2周3mg/kg（17例）

　　1.主要研究结果：全队列的客观反应率（objectiveresponserate，ORR；iRECIST）为20%，无诱导组：17%，放疗诱导组：8%，环磷酰胺诱导组：8%，而短期阿霉素治疗组ORR为35%，其次为短期顺铂治疗组ORR为23%。

　　2.所有患者的中位无进展生存期PFS为1.9个月。根据iRECIST标准，中位缓解持续时间DOR为9个月。

　　3.多柔比星、顺铂诱导后，PD-1、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、T淋巴细胞毒性通路的免疫相关基因表达上调。多柔比星诱导后，炎症、JAK激酶→信号转导及转录激活蛋白（STAT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号传导相关基因表达上调。

　　4.诱导治疗后的纳武利尤单抗治疗未见任何超预期的毒性事件。19例（28%，3级占3%）发生了任何级别的诱导治疗相关不良事件，13例发生了3-5级免疫相关不良事件。

　　总的来说，这是第一个证实了使用放疗或者化疗改变肿瘤微环境后，使用纳武利尤单抗能够改变肿瘤微环境的研究，在本研究中，治疗前期采用阿霉素或顺铂似乎能诱导产生更有利治疗的肿瘤微环境，并且能对nivolumab治疗产生更好的免疫应答效果。本研究的试验设计也为乳腺癌以及其他肿瘤疾病的信号诱导联合免疫治疗研究提供了新的思路。

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　　参考文献：

　　VoorwerkL,SlagterM,HorlingsHM,etal.Immuneinductionstrategiesinmetastatictriple-negativebreastcancertoenhancethesensitivitytoPD-1blockade:theTONICtrial.NatMed2019;25:920-928.DOI:10.1038/s41591-019-0432-4.

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