重磅！小细胞肺癌惊现高效双口服救命组合！后线有效率41.7%！

发表时间：2019-08-18 22:13:00

　　小细胞肺癌（SCLC）属于难治性肺癌，大部分患者在一线化疗后都会复发，而二线化疗的有效率只有5-30%，目前也缺乏疗效较好的靶向药。庆幸的是，昨日在CancerDiscovery上公布了PARP抑制剂奥拉帕利联合替莫唑胺后线治疗SCLC的研究，取得了疗效新突破，一起来看看。

　　奥拉帕利联合替莫唑胺挽救治疗SCLC研究剖析

　　试验设计

　　奥拉帕利是国内上市的PARP抑制剂，前期研究中已经证实单药具有治疗SCLC的潜力。为进一步增强疗效，一项1/2期研究将奥拉帕利（Olaparib）与广谱口服抗癌药替莫唑胺（Temozolomide）联合起来治疗多线耐药的广泛期SCLC患者，药物方案简称“O+T”。该研究最早在2018ASCO大会上报道初步数据，昨日发表在了CancerDiscovery杂志上。1期研究分为4个队列：队列1：O（100mgPOBID）+T（50mg/m2POQPM）;队列2：O（100mgPOBID）+T（75mg/m2POQPM）；队列3：O（200mgPOBID）+T（75mg/m2POQPM）；队列4：O（100mgPOBID）+T（100mg/m2POQPM）。2期研究采用的是队列3的药物剂量。21天为1个周期，双药都在第1-7天服用。

　　纳入患者特征：多线耐药，脑转的难治性患者

　　2015年10月-2018年4月期间一共入组了50例患者，患者既往治疗中位线数为2，其中72%患者为铂类敏感（一线化疗结束后90天内未进展），40%患者（20例）有脑转移（其中12例未做过针对脑转的治疗）。

　　研究结果：后线有效率超过40%

　　48例患者可评估疗效，经确认的ORR（客观有效率）达到41.7%（20/48），除此还有4例未确认的患者达到部分缓解（PR）。DCR（疾病控制率）为79.2%。所有剂量组都可观察到治疗起效，其中在使用推荐剂量的2期试验中的经确认ORR为41%（16/39）。

　　中位DOR（反应持续时间）为4.3个月，中位PFS（无进展生存期）为4.2个月，中位OS（总生存期）为8.5个月。在推荐剂量组中，患者的中位DOR为5.3个月，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.7个月。

　　共有9例患者在疾病进展后根据研究者的判断继续服用“O+T”，治疗持续了3周-12个月。

　　亚组分析：铂类敏感与铂类抵抗的患者未发现疗效差异，但铂类敏感患者的有效率偏高

　　研究根据患者既往对铂类化疗的敏感性进行分层分析。铂类敏感患者的ORR为47.1%，铂类抵抗患者ORR为28.6%；两者的中位PFS分别为4.2个月和4.5个月，OS为9.4个月和7.4个月，两者的PFS与OS都无统计学差异。

　　安全性

　　常见的AE（不良反应）包括血小板减少（68%）、贫血（68%）和中性粒细胞减少（54%），大部分为轻度（1-2级）。乏力、恶心和呕吐发生率为50%、42%和22%。有2例患者出现5级AE，分别为肺炎和中性粒细胞减少性败血症；还有1例患者出现3级肺炎，用类固醇激素得以缓解。在2期试验的41例患者中，有44%患者进行药物减量。

　　体外模型发现：O+T疗效预测指标的探索

　　使用来源于患者原代肿瘤组织的肿瘤移植模型（PDX模型）分析发现，该模型对奥拉帕利和替莫唑胺药物反应与患者反应一致，同时发现既往铂类抵抗的患者对O+T的疗效可能也更差，不过还需大样本证明（本临床研究样本量较少）。

　　另外，研究发现，CEACAM1、TNFSF10、TGIF1和OAS1在O+T治疗敏感的模型中处于明显高水平，提示这四个基因突变可能是疗效预测因子。此外，高水平的SNAI2和EIF4A1表达可能是个不良预测指标。

　　作用机制：双药组合可更有效诱导DNA损伤，增强抗癌效果

　　奥拉帕利主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复，特别是对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，而在小细胞肺癌的前期试验中显示虽然无BRCA突变也有一定的疗效。

　　替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。该药可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，为目前小细胞肺癌可选药物之一。

　　双药联合，相比PARP抑制剂单药，能更有效地诱导DNA损伤，抑制肿瘤增殖，达到杀伤肿瘤的目的。

　　结论

　　1.对于后线难治性SCLC患者，奥拉帕利联合替莫唑胺提供了一个有效的挽救治疗方案。

　　2.研究中也纳入脑转患者，虽未单独分析颅内疗效，但从总体有效率来看脑转移患者也能取得获益，双药联合或是SCLC脑转保守治疗的日后可选方案。

　　3.该方案的双药都为口服，使用方便。

　　4.研究中初步探索了疗效预测指标，提示铂类敏感及部分基因突变的患者可能有利于O+T治疗，为之后的获益人群筛选提供了一大方向。