新趋势！靶向+靶向、免疫+免疫双抗药物全球爆发，肿瘤治疗新篇章将到来！

　　医学发展迅速，随着最新的两款抗癌方式——靶向及免疫药物的来临，癌症患者的预后发生了质变，精准疗法逐渐替代了“全面杀”的传统化疗。但，目前上市的靶向或免疫药物作用靶点单一，对于一些较复杂的肿瘤，往往需要通过多药联合方案来治疗。抗癌时代将革新，近期，一款新型的、单药能可同时针对两个作用点位的抗癌药物在研发线上涌泉而来，这种被称为“双抗”类的不少药物展现了亮眼的前期数据，有望谱写肿瘤史上新治疗篇章，一起看看靶向与免疫的双抗药物有哪些。

　　双特异性抗体（BsAb），顾名思义，是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，可以发挥两种单抗联合的协同作用。上图为双抗药物的研发路线。

　　靶向篇：

　　四大药物各显神通

　　2019/10/24

　　1.EGFR/MET双抗：JNJ-372逆转奥希替尼耐药！还能治20ins！

　　JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

　　2019年年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR（客观缓解率）达到了28%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

　　另外，JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者），给难治的20ins患者带来新希望。

　　JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型（包括C797S、MET及20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

　　JNJ-372按中国已经开展I期临床研究已经开展，可在一下网址查询：

　　https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776

　　2.HER2双抗：横扫乳胃食管结肠胆管癌！赫赛汀、T-DM1耐药后的新选择

　　ZW25是一种新型的抗HER2治疗药物，其可与HER2受体进行双重结合，既可以结合曲妥珠单抗的ECD4区域，也可以结合帕妥珠单抗结合的ECD2区域，是靶向同一蛋白的双抗型药物，2018年的ASCO大会上公布了初步结果，入组的患者均为HER2高表达的肿瘤患者（结肠癌、宫颈癌、胆囊癌等），既往接受过中位4线的系统治疗，在ZW25治疗前，患者的HER2类药物使用情况：曲妥珠单抗(93%),帕妥珠单抗(48%),及T-DM1(43%)。一共入组了42个患者。

　　总体的ORR为36%，DCR为55%。在乳腺癌组，ORR为33%，DCR为55%；胃食管癌组，ORR为44%，DCR为56%；结直肠癌DCR为67%。总的肿瘤缩小率：68%（21/31，42个患者中31个为可评估的。安全性方面，仅1例患者是3级副作用，没有患者出现严重不良反应。

　　在2019年ESMO-ASIA大会，该药再次公布了1期研究结果。入组病人69例，包括胆管癌、直肠癌和胃癌等10多种实体瘤。其中，80%的病人至少接受一种HER2的靶向治疗方式，接受前期治疗的中位值达到3。在接受ZW25的每周10mg/kg或每两周20mg/kg初始剂量情况下，在最终可评估的57个病例中ORR达43.9%，DCR达到了70.2%。

　　其在胆管癌中的客观响应率最高，ORR达到了66.7%，DCR达到78.8%。直肠癌和胃癌中的客观响应率分别为46%和39%。此外，在其他类型的肿瘤中也可以看到确认的反应，包括胰腺癌患者的靶病变减少100%。中位PFS为5.5个月，且仍在持续评估中。此外，ZW25最常见的治疗相关不良事件均为1级或2级，未发现严重不良反应，耐受性良好。

　　3.DLL4/VEGF双抗：Navicixizumab治疗妇科肿瘤有一手，被FDA授予快速通道资格

　　19年10月7日，FDA授予Navicixizumab（DLL4/VEGF双特异抗体）快速通道设计，用于治疗既往接受过≥3线治疗的高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。根据1b期的数据显示，18例接受过≥2线治疗（都用过紫杉醇，13例用过贝伐单抗）的患者用紫杉醇+Navicixizumab的ORR达到44%，DCR为77%。

　　4.CD3/PSMA双抗：AMG212治疗转移性去势抵抗性前列腺癌结果积极

　　AMG212（pasotuxizumab）能靶向前列腺特异膜抗原（PSMA）及CD3。先前的研究表明，PSMA这是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一个潜在靶点。一项研究入组16名mCRPC患者，被分为5个不同剂量组。在数据汇报时，3名患者的PSA水平下降了一半以上。其中一名接受了19.4个月治疗的患者，软组织转移出现了完全消退，骨转移也有明显消退。

　　5.HER2双抗：KN026中国申报临床受理

　　该在研抗体药物是康宁杰瑞采用具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，能够识别HER2上的两个不同表位。2018年10月，康宁杰瑞宣布该在研药物的临床试验申请已获得美国FDA批准。在中国，它已获得中国国家药监局颁发的药物临床试验批件，正在开展临床研究。

　　免疫篇

　　2019/10/24

　　1.PDL1/TGF-β双抗：M7824治疗肺癌二线ORR可高达86%！

　　M7824（MSB0011359C）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1.

　　在2018年ASCO大会上，该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布，在27例PD-L1阳性患者（PD-L1>1%）中的ORR达到了40.7%，在PD-L1高表达（PD-L1>80%）患者的ORR更是高达71.4%（n=5/7）！在GSK最新披露的2018年财报中，M7824二线治疗PDL1高表达NSCLC患者的ORR达到86％，突破了目前所有免疫单药的疗效，创下史上新高！

　　此外，M7824在针对宫颈癌、胰腺癌等实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上，公布M7824治疗的19例晚期实体瘤患者的疗效如下图，结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。

　　目前，在中国药物临床试验官网已经发布了M7824的招募信息（CTR20190305），将M7824与K药（PD1单抗）头对头对比一线治疗PDL1表达阳性的晚期NSCLC患者。另外还开启了晚期胆管癌的II期临床（CTR20191364）。

　　2.PD1/PDL1双抗：信达IBI318进入临床试验，全球领跑

　　2019年上旬，信达的PD1/PDL1双抗IBI318新药临床试验(IND)申请，近日已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉，IBI-318是由礼来公司与集团共同发现，并由集团负责在中国进行开发。IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径，并增强免疫突触的形成，从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药，也是国产新药，非常值得期待。

　　3.国产PDL1/TGFβ双抗：恒瑞SHR-1701已经步入临床

　　恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，机制与M7824类似，目前处于Ⅰ期临床研究阶段（CTR20181823），用于治疗晚期恶性实体瘤患者，这是首家进入临床阶段的国产“2代PD1”，在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。

　　4.PD1/CTLA4双抗：XmAb20717抗癌活性优于PD1单药！国产PD1/CTLA4进入临床

　　Xencor研发的XmAb20717是PD1/CTLA4双抗，在细胞研究中，相比于PD1单药，免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活，调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比，双抗单药的能力毫不逊色。

　　在动物实验中，XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

　　类似的，国内康方生物的AK104是PD1/CTLA4双抗，1期临床试验已经在进行。

　　双抗药物全球研发激烈，肿瘤治疗新时代或将到来！

　　2019/10/24

　　目前，全球双抗研究火热，不同靶点的双抗药物都在研发中，其中以PD1、HER2、CD19、CTLA4、PDL1及BCMA等靶点为最多见。期待这些新药未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰，开创出全新的高效治疗时代。

　　以下为国内外目前在研的双抗类药物。

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