盘点国内外指南推荐使用治疗胰腺癌的上市药物

　　胰腺癌，发现时多已恶化、晚期、转移;且由于所处人体位置及自身微环境的原因，无论是手术治疗还是药物治疗，均很难得到理想的治疗效果，故而常被称之为“癌症之王”。本稿件将以国内外指南为根本，在汇总指南所给出药物治疗的基础上，进一步介绍当前用于胰腺癌治疗的上市药物。

　　1 中国国内指南

　　?中国抗癌协会~胰腺癌专业委员会

　　中国抗癌协会，1984年成立，是中国科学技术协会主管、中华人民共和国民政部注册登记、具有独立法人资格的肿瘤学科国家一级学会。现有个人会员25万余人，团体会员单位遍布全国。本会在31个省、市、自治区建立了地方抗癌协会，在全国范围内组建了65个分支机构(胰腺癌专业委员会即为其中之一)。

　　图1：中国抗癌协会组织机构图(http://www.caca.org.cn/zzjg/index.shtml)

　　?《胰腺癌综合诊治指南(2018版)》

　　NO1：可切除胰腺癌的化学治疗

　　推荐该类病人术后应行辅助化疗，化疗方案仍首选单药治疗，但对于体能状态良好的病人，指南则更加明确地推荐联合用药。其中单药治疗方案新增了替吉奥以及5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸方案。

　　NO2：交界可切除胰腺癌的化学治疗

　　指南建议体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人行新辅助治疗，并给出4种化疗方案。术后经MDT讨论后决定是否追加辅助治疗，新辅助治疗后仍无法手术切除的病人则按照晚期胰腺癌化疗原则继续治疗。

　　NO3：不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化学治疗

　　指南给出不可切除胰腺癌一线及二线化疗方案，当使用一线化疗方案肿瘤进展时推荐采用二线方案，并提到PD-1抗体的使用。且有研究显示，PD-L1单抗可能对于胰腺癌病人有效、安全。

　　? 其它治疗及进展

　　NO1~靶向治疗：目前推荐厄洛替尼联合吉西他滨用于局部进展或者合并远处转移的胰腺癌的治疗，但临床疗效不佳。尼妥珠单抗联合吉西他滨在德国的一项IIb期多中心临床研究中显示了较好的疗效(总生存时间由6.0个月延长到8.6个月)，尤其是对EGFR高表达和KRAS野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌病人(1年生存率分别达到36.4%和53.8%)，但结果仍有待III期临床研究的进一步验证。

　　NO2~免疫治疗：PD-1单抗帕博丽珠单抗对高度微卫星不稳定性(MSI-H)或缺失错配修复(dMMR)的肿瘤病人具有较好的疗效。目前推荐用于具有MSI/MMR分子特征的合并远处转移的胰腺癌病人，但需要高级别循证医学证据的支持。

　　2 美国~NCCN指南

　　?美国国家综合癌症网络~NCCN

　　NCCN是一个非营利联盟组织，由28个从事病患护理、研究和教育工作的一流癌症中心组成。NCCN在亚洲十分活跃，有200,000多位注册肿瘤学专家，2017年NCCN指南?下载超过700,000次。指南记载注重实证、讲求共识的管理方案，确保病患者获得产生最佳效果的预防、诊断、治疗和支持服务。

　　图2：NCCN官网(https://www.nccn.org/)

　　?《美国国立综合癌症网络胰腺癌临床实践指南》(2020 V1)

　　NO1~系统治疗的一般原则：系统化疗用于胰腺癌所有分期，包括新辅助治疗(可切除或交界性可切除)、辅助治疗和局部晚期、转移性和复发性疾病的一线治疗或序贯治疗。

　　表1：PANC-F(1/7)

　　NO2~辅助治疗：

　　1)CONKO001试验证明术后应用吉西他滨辅助化疗与单纯手术切除术后观察相比，可以显著提高无病生存期和总生存期;

　　2)ESPAC-3研究并没有发现术后应用5-FU/亚叶酸钙对比吉西他滨对总体生存有显著性影响，接受辅助5-FU/亚叶酸钙辅助治疗组和吉西他滨辅助治疗组的的平均生存期分别为23.0个月和23.6个月;

　　3)ESPAC-4研究数据支持吉西他滨联合卡培他滨(1660mg·m-2·d-1，d1～21，每4周1个疗程)优于吉西他滨单药;

　　4)吉西他滨为基础的化疗一般多与5-FU为基础的化放疗联合序贯应用;

　　5)RTOG97-04研究比较了术前与术后5-FU放化疗对比术前与术后吉西他滨化放疗，未发现显著性差异;

　　6)推荐术后辅助治疗用于术前未接受过新辅助治疗的患者。对于术前接受过新辅助治疗的患者，辅助治疗的选择取决于新辅助治疗的反应和其他相关的临床考虑因素。

　　表2：PANC-F(2/7)

　　NO3~局部晚期疾病一线治疗：

　　1)根据一般状况，对于适合的局部晚期患者，可以考虑在放疗前(放化疗或SBRT)给予单药或联合化疗作为初始治疗;

　　2)在放化疗开始前需要对患者血液学和非血液学毒性是否已经恢复进行评价。

　　表3：PANC-F(3/7)

　　NO4~转移性疾病一线治疗：已经出现转移的患者一般不适合放疗，除非姑息治疗需要。

　　表4：PANC-F(4/7)

　　NO5~局部晚期/转移性疾病二线治疗和复发性疾病的治疗。

　　表5：PANC-F(5/7)

　　3 指南推荐的3大药物

　　?伊立替康/伊立替康脂质体

　　伊立替康是一种半合成的喜树碱衍生物，主要作用是可以特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA复制和细胞分裂，从而产生细胞毒性，于1998年获得美国FDA批准，用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌的一线治疗，目前，已应用于胃癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌等的治疗。

　　2011年，一项多中心随机Ⅲ期临床试验结果显示，FOLFIRINOX方案较吉西他滨单药能显著提高转移性胰腺癌患者生存率和反应率。2016年ASCO推荐，对于晚期胰腺癌治疗，FOLFIRINOX方案成为PS<1分的转移性胰腺癌患者的一线化疗首选方案。然而，标准的FOLFIRINOX方案化疗所带来的相关不良反应如中性粒细胞减少性发热、腹泻、周围神经病变等发生率较高，使部分患者因毒性而降低化疗剂量，甚至中断化疗。

　　另一项Ⅲ期临床研究，评价伊立替康脂质体单药或联合治疗吉西他滨治疗失败后的胰腺导管腺癌，共417例患者入组，结果伊立替康脂质体联合5-Fu、亚叶酸钙治疗组的中位生存时间为6.1个月，伊立替康脂质体单药治疗组与伊立替康脂质体联合5-Fu、亚叶酸钙治疗组的中位生存时间相近。

　　?吉西他滨

　　吉西他滨(GEM)是一种人工合成的胞嘧啶核苷衍生物，主要作用于S期，最终引起细胞凋亡。GEM的半衰期为32～94min，体内代谢为无活性的双氟脱氧尿苷，99%经尿排泄。2020版NCCN指南指出：GEM在多种肿瘤中有明确治疗作用，除胰腺癌和非小细胞肺癌外，也是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、膀胱癌、胆囊胆管癌和恶性胸膜间皮瘤的一线化疗方案。

　　其中，用于局部进展期胰腺癌化疗的方案有：GEM+白蛋白紫杉醇、GEM+埃罗替尼、GEM+卡培他滨、GEM+顺铂、GEM单药使用。对于转移性胰腺癌化疗，选用GEM+白蛋白紫杉醇、GEM+埃罗替尼、GEM+卡培他滨、GEM+顺铂、GEM单药。针对胰腺癌二线化疗，可使用GEM+白蛋白紫杉醇、GEM+埃罗替尼、单独使用GEM和GEM+顺铂。

　　?厄洛替尼

　　厄洛替尼属于EGFR-TKI，主要通过与磷酸腺苷竞争结合至EGFR胞内酪氨酸激酶功能域，抑制受体自磷酸化而阻止下游信号传导，从而抑制细胞周期进程，加速细胞凋亡，抑制血管生成，发挥抗肿瘤作用。

　　厄洛替尼是目前为止唯一同时列入胰腺癌NCCN指南及《胰腺癌综合诊治中国专家共识》的口服靶向治疗药物。NCIC-CTG研究入组了569例晚期胰腺癌患者，随机分入吉西他滨联合厄洛替尼及吉西他滨联合安慰剂组。两组的mOS为6.24个月和5.91个月(P=0.038)，1年生存率分别为23%和17%(P=0.023)。进一步的亚组分析显示疗效与EGFR状态无关，但与皮疹程度有关，0级、l级、2级及以上皮疹患者的mOS分别为5.3、5.8、10.5个月，1年生存率分别为16%、9%、43%。所以该试验虽然实际延长生存时间仅10d左右，但从统计学上显示化疗联合靶向治疗延长了生存时间。随后Stepanski等进行的一项回顾性分析显示，在吉西他滨联合厄洛替尼组中，出现2级及以上皮疹患者的生存期和仅出现1级皮疹或无皮疹患者的mOS分别为7.58个月和5.03个月(P=0.0339)，mPFS分别为2.37月和2.04月(P=0.0485)，从而进一步提示2级及以上皮疹可能是预测厄洛替尼治疗受益人群的一个指标。

　　一项厄洛替尼用于二线治疗的Ⅱ期临床研究收治了30例吉西他滨治疗失败的进展期胰腺癌患者，给予卡培他滨联合厄洛替尼治疗。研究结果显示，约10%的肿瘤患者出现部分缓解，另17%的患者血清CA19-9降低超过50%，入组患者的mOS达6.5个月。

　　但上述方案对进展期胰腺癌患者的疗效尚未获随机临床研究结果的支持。厄洛替尼单药，厄洛替尼联合其他化疗方案如GEMOX、GP方案，或厄洛替尼联合其他靶向药物如索拉非尼治疗进展期胰腺癌的研究均以失败告终。

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