柳叶刀：FDA这项加速批准的工具 对获批的乳腺癌药物相关性欠佳

　　替代终点在多大程度上是真正有用的工具，能够用于获得监管部门的批准，尤其是对于癌症治疗药物。关键在于，如果替代终点最终得以验证，证实根据替代终点，能够可靠地预测生存期改善，那么患者才可能最终受益。

　　替代终点助力药品加速批准，降低临床开发成本

　　替代终点是作为代替直接评估患者在临床试验中的感觉、机能或生存期的中间终点(intermediate endpoints)。在肿瘤学临床试验中，患者感觉(生活质量)、患者寿命(总体生存期，OS)改善等指标，属于临床结局测量指标;而肿瘤大小减小，或延长肿瘤继续生长之前的时间等指标，属于替代终点。癌症临床试验可使用临床结局终点或替代终点。

　　▲替代终点对干预有效和无效的原因：(A)替代终点与疾病过程没有因果关系;(B)在疾病的几种因果路径中，干预只影响通过替代终点介导的路径;(C)替代终点不在干预效果的路径中，或对干预效果不敏感;(D)干预具有与疾病过程无关的多种作用机制。(药明康德内容团队制图)

　　随着患者及权益团体对推动FDA更快批准药物的要求越来越高，替代终点变得越来越流行。在癌症治疗药物临床试验中，使用替代终点，可将研究时间减少11到19个月，除了有利于加快在研药物上市之外，也为医药商节约大量成本。

　　根据2016年12月底颁布的《21世纪治愈法案》(The 21st Century Cures Act)对加快药品审评审批的要求，在某些临床试验中，可以使用替代终点代替临床结局。例如，当临床结果(例如卒中)可能需要很长时间进行研究时，或者在充分了解改善替代终点(例如控制血压)的临床获益的情况下，可使用替代终点。替代终点还可用于容易引起伦理问题的临床试验中。可接受的替代终点代替临床结局，必须积累广泛的证据，包括流行病学研究和临床试验证据。

　　运用不当，会有什么结果?

　　在肿瘤学、卫生政策与药品监管领域，对替代终点用于新药注册批准，一直存在不同的认识。FDA接受经过验证的替代终点作为获益的证据，但需要开展临床试验，证明可以依靠替代终点来预测、证明替代终点与临床获益相关。经过这样检测的替代终点称为经过验证的替代终点。根据《21世纪治愈法案》的相关要求，2018年7月，FDA公布了可作为新药与生物制品审评审批依据的替代终点名录(Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure，以下称为FDA名录)。但对这些替代终点是否真正相关的把握度究竟如何，并没有经过正式评价。

　　对于生存期或生活质量的改善，如果替代终点没有被最终验证，那么之前支持FDA批准相关的癌症治疗药物临床试验中，使用这样的替代终点作为主要终点，可能会导致在相关药品获批上市后，已获批药品的临床获益打折扣，浪费医保资源。因此，至关重要的是，癌症治疗新药的替代终点必须具有令人信服的证据。梅奥诊所(Mayo Clinic)的C Kim和V Prasad医生分析了2009-2014年间FDA根据替代终点批准的癌症治疗药品，提出FDA批准使用的相关替代终点的经验验证问题。抗癌药占FDA新药批准的四分之一以上。作为一种严重疾病，癌症用药对患者的风险和经济负担不容忽视。因此，尽管FDA公布的名录涵盖了所有疾病，但其中的癌症用药临床试验替代终点信息值得特别关注。

　　对于获批的乳腺癌药物，相关性欠佳

　　为了验证FDA名录所列替代终点的疗效与总体生存期(OS)之间相关性的证据强度，来自于哈佛医学院布列根妇女医院、加拿大女王大学(Queens University)的Bishal Gyawali博士，哈佛医学院哈佛生物伦理学中心的Aaron S. Kesselheim教授等，日前在Lancet子刊EClinicalMedicine上发表研究论文，以FDA近年来批准的乳腺癌治疗药物为例，探讨相关替代终点与总体生存期之间证据强度的相关性。

　　在前述的FDA名录中，列出5个与乳腺癌治疗有关的替代终点：乳腺癌的病理完全缓解率(pCR)，无事件生存期(event-free survival，EFS)，无病生存期(Disease-free survival，DFS)，客观缓解率(objective response rates，ORR)和无进展生存期(PFS)。其中，pCR被列为只适合加速批准，而其余的替代终点被认为适合于加速或常规审批。研究者没有检索到评估EFS和OS与疗效之间的相关性的研究。评价检索到的pCR、DFS、ORR和PFS的相关性的研究结果表明，除了HER2阳性早期乳腺癌中的DFS之外(R^2=0.75)，这些替代终点的疗效都没有与OS的疗效密切相关(r<0.85或R^2<0.7)。

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