ALK悍将塞瑞替尼高效单挑难治儿童恶性肿瘤

　　昨日，一年一度的全球肿瘤盛会ASCO闭幕，此次虽然因疫情关系采用线上云端会议模式，但依然未影响各国肿瘤学者的热情，数万名学者网络相联，共享全球临床研究进展。而其中，有一些临床研究思路令人耳目一新，带来了深远的临床影响。适逢6.1儿童节同欢之余，今天分享摘要号3520的一项以ALK靶点为突破口的“老药新用”挑战儿童恶性肿瘤的临床研究结果。

　　ALK基因是公认的钻石突变靶点，其抑制剂在肺癌中广泛应用，为患者朋友带来了长足的生存。而我们不知道的是，除了肺癌，ALK靶点在人类多种癌种中都有检出率，此项研究探讨的就是ALK抑制剂塞瑞替尼在多种儿童恶性肿瘤的临床应用，部分癌种效果惊人！一起解读学习一下。

　　研究主题

　　ALK抑制剂塞瑞替尼在多种儿童恶性肿瘤的临床应用

　　研究背景

　　根据既往数据报道显示，ALK突变在四种儿童恶性肿瘤中常见：

　　①8%-10%的GBM（神经母细胞瘤）患者具有ALK点突变；2%患者具有ALK基因的扩增；

　　②80%的ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）患者中可以观察到ALK基因的易位重排；

　　③45%-65%的IMT（炎症性肌纤维母细胞瘤）患者有ALK基因重排；

　　④70%横纹肌肉瘤表达ALK蛋白，但一般无ALK突变。

　　塞瑞替尼（Ceritinib）是一种口服的二代ALK抑制剂，药理上，亲和力是克唑替尼的20倍。基于ASCEND系列研究数据，塞瑞替尼被批准用于成人局晚期/晚期ALK+NSCLC的治疗。先前的临床数据支持了塞瑞替尼可用于治疗儿童ALK+恶性肿瘤患者。

　　试验设计

　　该研究是一线多中心、开放标签、剂量递增的一期临床研究，评价塞瑞替尼在儿童ALK+恶性肿瘤治疗上的安全性、药代动力学和早期疗效。研究纳入了未成年（≥1岁，<18岁，中位年龄仅为8岁）、ALK阳性、经标准治疗后仍进展的ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）、IMT（炎症性肌纤维母细胞瘤）、GMB（神经母细胞瘤）等局部进展性或转移性恶性肿瘤患者83例。

　　其中神经母细胞瘤占48.2%、ALCL占14.5%、IMT占19.3%，横纹肌肉瘤占14.5%，其他肿瘤占3.6%。

　　这些患者接受了ALK基因和蛋白层面的检测，检测阳性标准为：①ALK激酶区突变；②ALK拷贝数扩增≥9；③在15%患者出现易位融合；④在横纹肌肉瘤和ALCL中免疫组化ALK检测高表达。其中27.7%的患者出现了ALK的易位、6%的患者出现了ALK的扩增、36.1%的患者出现了ALK的点突变，20.5%的患者为其他ALK情况。

　　所有入组患者均接受塞瑞替尼的治疗，分剂量递增组（300-560mg/㎡）和扩展组，扩展组剂量为空腹剂量为510mg/㎡，随餐剂量为510mg/㎡。

　　研究结果

　　1.耐受剂量：塞瑞替尼最大耐受剂量为510mg/m2空腹服用方案，同时，扩展计量为500mg/m2随餐服用方案效果也很好，使用500mg/m2随餐服用方案的全身药物暴露量（Cmax和AUC）与成人患者使用450mg随餐服用时相当。

　　2.安全性：所有的患者均出现不同程度的不良反应，但重度不良反应的发生率为37.3%，10.8%的患者因为毒性需要停药。塞瑞替尼整体的不良事件发生率和以往研究相似。

　　3.有效性ORR：

　　四组患者表现出不同程度的有效性：

　　ALCL与IMT组的ORR分别为100%和75%，ALCL组还出现了25%的CR患者。两组的DCR分别为87.5%和80%，疗效优异。

　　GBM组的有效率为20%，DCR为53.5%。其他瘤种的获益比较有限，ORR仅有14.3%，DCR为42.9%。

　　4.疗效持续时间DOR

　　6例起效的神经母细胞瘤患者的中位DOR为15个月，ALCL和IMT患者的中位DOR尚未计算出。GBM、ALCL、IMT的12个月的预估DOR率分别为50%、80%、66.7%。

　　5.无进展生存时间PFS

　　GBM组患者的中位PFS是2.4个月，IMT和ALCL患者组的PFS尚未达到，预估的12个月的PFS率分别为53.3%、66.7%。

　　结论

　　1.在儿童ALK阳性恶性肿瘤中，500mg/m2QD随餐服用，患者显着获益，其Cmax和AUC值与成人450mg/m2QD空腹服用相似；

　　2.在安全性方面，扩展研究剂量下，儿童用药不良反应与成人相同，约10%的患者因不良反应停药；

　　3.该研究证明对于ALK+的IMT和ALCL患者，ALK靶点是个可行的治疗靶点，值得进一步的深入研究，由于本研究的样本量较少，其结论也需要进一步的验证；

　　4.在神经母细胞瘤患者中，患者ORR为20%，DCR为53.3%，具有一定的获益程度，ALK突变对治疗结果的预测需要进一步探索，此外，在其他可用治疗方案的前提下，未来的研究可能更多会关注ALK抑制剂在早期治疗中的效果。

　　塞瑞替尼作为上市已久的二代ALK抑制剂，以ASCEND系列研究稳步推进，证明了其在ALK阳性肺癌的二线、一线的长足疗效以及在脑转移患者的有效性，并提出了450mg减量随餐口服的使用方法。创造了肺癌ALK的多个“首个”记录。此次又横向扩延，挑战治疗方法有限恶性度高的儿童恶性肿瘤的治疗，部分癌种有效率喜人，思路、疗效惊艳ASCO。为这部分儿童患者提出有效的治疗方法和思路，相信以此为起点，ALK靶点将为儿童恶性肿瘤患者带来新的生存希望！

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