Mol Cell：科学家识别出癌细胞对疗法产生耐药性的关键驱动蛋白

　　携带BRCA1/2突变的个体患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险较高，当患者对挽救生命的疗法产生耐受性时癌症就会变得更加具有侵袭性;近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学奥斯汀分校等机构的科学家们通过研究识别出了一种癌细胞对药物产生耐受性的关键驱动因素，这或许有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法。

　　研究者Kyle Miller博士表示，目前癌症治疗中存在的一个主要问题就是耐药性的发生，当疗法停止在患者机体中发挥作用时往往对于患者而言很有可能会带来生命危险，因此理解癌症耐药性发生的分子机制对于科学家们而言就显得尤为重要了。这项研究中，研究人员发现了一种特殊蛋白，其或能帮助临床医生预测哪些患者会对通常用来治疗BRCA1/2缺失肿瘤的一类药物产生耐受性，相关研究结果也能帮助研究者制定针对癌症患者更为有效的疗法计划。

　　这种名为PCAF的特殊蛋白能够促进BRCA1/2突变的癌细胞发生DNA损伤，而携带低水平PCAF蛋白的患者往往预后较差且更容易对PARP抑制剂的治疗产生耐受性，PARP抑制剂常用于治疗BRAC缺失的肿瘤。研究者表示，PARP抑制剂的开发是治疗这些恶性癌症的重大突破，当机体PCAF蛋白的水平较低时，其实际上会保护癌细胞免于药物的损伤作用，通过对活组织样本进行检测，研究者就能利用PCAF蛋白作为一种评估PARP抑制剂反应的分子标志物，从而评估哪种疗法最能有效治疗癌症患者。

　　幸运的是，还有另外一种名为HDAC抑制剂的药物或能增强PCAF蛋白的有效性，HDAC抑制剂和PARP抑制剂或许能潜在组合成为一种新型的联合疗法，研究者Miller表示，此前研究结果表明，上述两种药物能完美结合在一起发挥作用;在活检组织或组织样本中检测PCAF的水平是可能的，而且未来这种检测手段还可能被纳入到标准的癌症检测试剂盒中。

　　研究者指出，揭示PCAF的工作机制能够为后期科学家们抵御癌症提供线索，PCAF蛋白主要负责修饰染色质，染色质能在每个细胞中将6英尺长的DNA组装到细胞核中，因此PCAF或许也能为细胞复制的机制提供一定的研究线索和见解。

　　最后研究者Miller说道，本文研究的重点是理解染色质及其对复制中的DNA所产生的影响效应，以及染色质是如何保护DNA并控制DNA在细胞核的出入的;我们研究的目的就是理解机体细胞中每个分子之间彼此相互作用的机制，从而帮助开发治疗多种人类疾病的新型靶向性疗法。(生物谷Bioon.com)

　　原始出处：

　　Jae Jin Kim，Seo Yun Lee，Ji-Hye Choi, et al. PCAF-Mediated Histone Acetylation Promotes Replication Fork Degradation by MRE11 and EXO1 in BRCA-Deficient Cells, Molecular Cell (2020). DOI:10.1016/j.molcel.2020.08.018

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