众多企业布局!IL-2的抗癌潜力能否得到完全释放?

　　近日，默沙东(MSD)宣布将通过子公司以总计约18.5亿美元的数额收购Pandion Therapeutics。Pandion公司致力于开发治疗自身免疫性疾病创新疗法，默沙东将获得Pandion公司的白介素-2(IL-2)突变体与PD-1激动剂，扩展在自身免疫病领域的布局。

　　IL-2是一种在维持T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。早在1984年，一名33岁患转移性黑色素瘤女性患者接受了IL-2治疗，帮助效应T细胞的扩增，取得了良好的治疗效果。FDA于1992年首次批准了重组IL-2(aldesleukin)用于治疗转移性肾癌。但是后来发现，在疾病治疗过程中，需要使用高剂量的生物制品才能产生治疗效果，而且可能引发较强的毒副作用。

　　随着对IL-2研究的深入，人们发现IL-2具有双重活性：在高剂量下，IL-2能够促进效应T细胞的增殖，驱动抗癌活性。低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞(Tregs)。Tregs是免疫系统的调控节点，负责调控多种免疫细胞，包括抑制几种促炎性免疫细胞的活性等。Tregs缺陷导致多器官炎症，并与许多自身免疫性疾病有关。IL-2通过控制Tregs的生长，使免疫系统处于受控状态。

　　相较于IL-2在治疗自身免疫病领域的研究，IL-2在治疗癌症方面的潜力也越来越受到人们的关注。近年来，百时美施贵宝(BMS)、赛诺菲(Sanofi)、默沙东、罗氏(Roche)等公司也纷纷在这一领域布局。

　　想要激发IL-2在治疗癌症方面全部的潜力，需要解决IL-2细胞特异性的挑战：在IL-2可以促进效应T细胞和Tregs增殖的情况下，如何使IL-2优先激活一个T细胞群而不是另一个T细胞群?通过研究，研究人员发现可以将控制IL-2受体的结构作为实现这种控制的一种手段。Tregs表达由α-、β-和γ-链组成的三聚体IL-2受体;相比之下，初始T细胞和自然杀伤(NK)细胞携带仅由β-和γ-链组成的二聚体受体。而三聚体受体对IL-2的亲和力比二聚体受体高约100倍，这就是为什么在癌症治疗中必须使用高剂量的IL-2来激活T细胞上的二聚体受体。研发人员通过改造IL-2使其不能结合α链，而是优先结合二聚体受体，从而激活其癌症治疗潜能。

　　利用这一思路，BMS与NEKTAR Therapeutics公司联合开发了IL-2信号通路激活剂bempegaldesleukin，可以通过靶向免疫细胞表面的CD122特异性受体，来刺激它们杀死癌细胞，并增加这些免疫细胞上的PD-1表达。这些免疫细胞包括CD8+效应T细胞和自然杀伤(NK)细胞。临床前研究中，用NKTR-214治疗可以使这些细胞快速扩增，并移动到肿瘤微环境中。

　　▲Bempegaldesleukin作用机制(图片来源：Nektar公司官网)

　　相类似的，2019年被赛诺菲收购的Synthorx主打产品THOR-707也是“非α”IL-2重组蛋白。Synthorx通过在IL-2蛋白的特定位点引入非天然氨基酸，在IL-2蛋白上定向加入PEG修饰。这一PEG修饰不但提高IL-2蛋白的稳定性，而且让它无法与IL-2受体α结合。这一设计让THOR-707在刺激CD8阳性T细胞和天然杀伤细胞的同时，不会同时激发具有免疫抑制功能的Treg的活性。

　　▲THOR-707 示意图(图片来源：Synthorx公司官网)

　　研究人员也在利用计算机研发IL-2模拟物。几年前，华盛顿大学蛋白质设计研究所的David Baker博士与斯坦福大学的Chris Garcia博士合作，通过计算制造出一种IL-2模拟物，它只会与IL-2受体的二聚体形式结合。得到的新生蛋白比aldesleukin短25%(100个氨基酸代替132个)，按氨基酸序列与人IL-2仅有14%的相似性。由David Baker博士联合创办Neoleukin Therapeutics公司将这一候选药物推进临床，该公司于2020年12月提交了NL-201的新药临床试验(IND)申请。

　　不过，只专注于避免IL-2与α链的相互作用可能是不够的，因为尽管初始T细胞和NK细胞表达二聚体受体，但当被激活时，它们还是呈现三聚体受体。对于这个问题，罗氏则转向关注活化的效应T细胞。罗氏通过对IL-2变体进行微调，使变体对受体的二聚体形式具有特异性活性。但是，罗氏并没有将这种变异体单独作为一种治疗药物，而是采取了将这种变异体与各种抗体融合，以更具体地将其靶向作用于不同的细胞类型。