劲方药业KRAS G12C抑制剂申报临床 安进、诺华等多家企业布局

　　5月26日，据CDE官网劲方药业1类新药GFH925片的临床试验申请获受理。据悉，GFH925的作用靶点是KRAS G12C，拟被开发用于治疗NSCLC等实体瘤，目前国内外还没有该靶点靶向药物获批上市。

　　RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一。RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS，这些基因编码的蛋白是GTPases，在调控细胞增殖和存活的通路中起到分子开关的作用。基于目前的COSMIC数据显示，KRAS是三者中最常见的突变基因(22%)，其次是NRAS(8%)，最后是HRAS(3%)。

　　KRAS基因突变主要集中在第12，13和61号密码子位置，其中第12号密码子位置的突变占到80%以上，包括 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 和G12V。

　　KRAS G12C突变占所有KRAS突变的12%，在不同癌种中的发生率不同，其中在NSCLC中大约占13%，在结直肠癌中大约占3%-5%，在其他实体瘤中大约占1%-2%。而且，KRAS G12C突变在亚洲和非亚洲人群中的发生率也不同。

　　目前，全球还没有KRAS G12C靶向药物获批，但已有多款药物处于临床试验阶段。其中安进的sotorasib(AMG 510)进展最快，已于去年12月先后在美国和欧洲递交上市申请，适应症为先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC，其中在美国还被FDA授予优先审查资格，PDUFA日期为2021年8月16日。

　　在研KRAS G12C抑制剂 (不完全统计)

　　Sotorasib是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首个小分子KRASG12C抑制剂，通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。其上市申请基于的二期研究CodeBreaK 100数据显示，在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法治疗病情进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，sotorasib显示出持久的抗肿瘤活性和积极的益处风险特征：确认的客观缓解率(ORR)为37.1%、疾病控制率(DCR)为80.6%、中位缓解持续时间(DOR)为10个月、中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。目前，安进正在进行一项最广泛的临床项目CodeBreaK，在全球4大洲探索10种药物组合。

　　Adagrasib(MRTX849)由Mirati Therapeutics公司研发，通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合，将它们“锁死”在失活构象，从而抑制KRAS介导的信号通路，目前处于三期临床研究阶段。2019年7月，Mirati Therapeutics公司与诺华达成一项临床合作，评估MRTX849与TNO155(一款SHP2抑制剂)组合疗法治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。2020年12月，Mirati Therapeutics公司在第32届2020 EORTC-NCI-AACR(国际分子靶标与癌症治疗学研讨会)上公布了两项该药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)以及结直肠癌(CRC)临床试验数据。其中Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的临床试验数据显示：可评估的51名患者的客观反应率(ORR)达到45%(23/51)，51%的患者疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)高达96%，中位肿瘤缩小程度为30%，其中，70%的患者肿瘤缩小程度超过40%。

　　LY3537982是礼来开发的新一代KRAS G12C抑制剂，在今年4月召开的AACR年会上公布的临床前研究数据显示：LY3537982的靶点结合率大于90%，远高于AMG510的45-70%，MRTX849的60%。而且该药在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中，展现了较高的靶标抑制活性，IC50(半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强，数值越低)为3.35 nM，而AMG510和MRTX849的IC50分别为47.9 nM和89.9 nM。而礼来的首个KRAS G12C抑制剂LY3499446于2019年开启临床研究，但后因安全性问题而终止。

　　ARS-3248是Araxes 公司(wellspring公司的子公司)在ARS-1620基础上研发的新一代KRAS G12C抑制剂，2019年7月Wellspring 和 Janssen 合作将 该药带到临床试验的阶段。Araxes 公司(wellspring公司的子公司)是最早涉足KRAS新突变位点的公司之一，其中ARS-853虽表现出较好的细胞活性，但药代动力学性质较差，不适于进行动物体内模型的药效评估。而ARS-1620对KRAS G12C具有高效性和选择性，可实现快速和持续的体内靶标占据以诱导肿瘤消退。

　　BPI-421286是贝达药业开发的一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS G12C口服小分子抑制剂，拟用于携带KRAS G12C特异性致癌基因突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗，今年4月份在国内获批临床。

　　D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症，目前已经在美国、澳大利亚、中国等国家及地区启动了国际多中心I/II期临床试验。临床前研究显示：D-1553具有优异的选择性和肿瘤抑制效果，与同类在研药物相比，生物利用度较高，血浆蛋白结合率低。

　　JAB-21822是加科思药业自主研发的小分子KRAS G12C抑制剂，在内部头对头的研究中，与同类相比具有更强的口服生物利用度和系统药物暴露，拥有更好的药代动力学特征和耐受性。今年5月份，该药在美国获批临床。

　　GH35是勤浩医药在中国递交的首个临床试验申请的药物。临床前研究显示：GH35具有高选择性、良好的代谢及安全性。今年4月份，GH35的临床试验申请获CDE受理。

　　RAS基因自1982年被发现，从最初认为的不可成药，到现在首个药物报产、多款药物进入临床阶段，科学家和企业付出了太多不为人知的努力，期待首款KRAS G12C抑制剂可以早日获批上市。

　　不过，目前临床研究中KRAS G12C抑制剂的获得性耐药已经出现。在2021 AACR年会上，Dana-Farber癌症研究所报告临床试验中患者在使用Adagasib治疗后疾病出现进展，而研究人员发现多种靶点上的KRAS改变和靶点外旁路机制导致患者出现获得性耐药。未来，KRAS G12C抑制剂的发展还有很长的路要走，科学家们还将继续为之不懈奋斗。