奥希替尼、吉非替尼……EGFR靶向药指南I级推荐那么多，优先选谁？

　　随着国产的3代国产EGFR-TKI阿美替尼III期结果出炉，国内可选择的EGFR小分子靶向药物已非常完备。我们看2021版的CSCO-NSCLC指南药物推荐，除了因上市较晚的阿美替尼，其他的药物均为I级推荐（1A类证据）。

　　那么这么多指南I级推荐EGFR靶向药物，我们在治疗过程中如何选择「排兵布阵」呢？本文对指南I级推荐的EGFR靶向药物使用，根据笔者理解做出解读，以期对临床工作有所帮助。

　　EGFR-TKI的区别？

　　按照EGFR-TKI作用特点和上市时间，我们将其分为3代。

　　第1代以吉非替尼为代表，1代EGFR-TKI特点是与EGFR结合为可逆性结合。

　　2代EGFR-TKI改进了这个缺陷，其与EGFR结合为不可逆结合，其作用更加强大，但2代EGFR-TKI没有克服获得性EGFR20位T790M耐药突变。

　　3代EGFR-TKI也是与EGFR不可逆结合，且解决了EGFR20位T790M耐药突变问题。

　　为什么说有人说19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变（21L858R）NSCLC可能是两种疾病？

　　虽说各大指南和药品说明书均将EGFR-19del和EGFR-21L858R列为EGFR-TKI的敏感的突变，但实际上早在吉非替尼IPASS研究就发现，EGFR-TKI对EGFR-19del突变和EGFR-21L858R突变疗效是差距是很大的，所有的EGFR-TKI对EGFR-19del突变的疗效都优于EGFR-21L858R突变，所以有学者认为EGFR-19del突变和EGFR-21L858R突变可能是两种疾病的说法。

　　所有的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，奥希替尼都是首选吗？

　　因奥希替尼FLAURA出色的研究结果和NCCN首选推荐，很多医师认为EGFR-TKI已经无需要「排兵布阵」了，如果家庭条件合适，患者首选奥希替尼准没错。但我们分析FLAURA研究OS结果亚组分析结果，统计树状图显示L858R亚组未显示有丝毫的获益HR1.00(95%CI0.71-1.40)。

　　考虑到21L858R患者首选使用1代靶向药与奥希替尼疗效相差无几，但两者价格差距巨大，笔者认为非脑转移的21L858R点突变晚期NCSCL的患者首选奥希替尼并不是一个很划算的治疗模式。

　　需要注意的是FLAURA研究OS亚组分析中，亚洲人群的OS也没有获益HR1.00(95%CI0.75-1.32)。但好在这是虚惊一场，在2020年ESMO上公布的FLAURA中国队列研究OS结果，OS延长7.4个月，与全球FLAURA研究的OS获益一致。

　　FLAURA亚洲人群组主要来自日本人，为什么以日本人为主的亚洲人群组没有在FLAURA研究中获益还依然需要进一步研究解答。

　　2代靶向药物有哪些优势？

　　lux-lung7位EGFR-TKI首个头对头比较研究（阿法替尼vs.吉非替尼），结果显示，阿法替尼未显示具有统计学差异的获益，中位的PFS为11个月VS.10.9个月，从中位PFS看两者确实旗鼓相当，但长远看阿法替尼还是具有一定优势，在18个月，阿法替尼VS.吉非替尼为PFS人群为27%VS.15%，在24个月，阿法替尼VS.吉非替尼为PFS人群为18%VS.8%。

　　阿法替尼最大的优势是其作用机制，阿法替尼是公认的泛HER抑制剂，其作用的靶点很多，不仅作用EGFR，还作用HER-2和HER-4，所以对于一些罕见EGFR突变（L861Q，G719X，S768I）我们可以优先选用阿法替尼。

　　阿法替尼还可应用于含铂治疗失败的无EGFR敏感突变的晚期转移性肺鳞癌患者（医保可报销），FDA批准扩大适应症至无EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线治疗（未或NMPA批准，医保不报销）。

　　达可替尼也开展了与吉非替尼的头对头比较研究：ARCHER1050，研究结果显示，达可替尼相比吉非替尼PFS显著性获益的mPFS14.7mVS.9.2m（HR=0.59，P＜0.0001），OS有获益趋势mOS26.8mVS.34.1m(HR0.760；95%CI0.582-0.993；p=0.0438)，亚洲人群mOS29.1mVS.37.7m（HR=0.759，双侧P=0.0457）。注：ARCHER1050次要终点ORR未获得阳性结果，理论上是不能统计OS的，所以按照试验理论设计不能称为OS阳性，严格讲为OS获益需进一步验证。

　　ARCHER1050中19del和21外显子L858R突变两个亚组分析发现，达可替尼在PFS和OS上均有获益，尤其在21L858R突变患者中，两组中位OS分别为32.5个月和23.2个月，达可替尼组延长9.3个月（HR=0.665，P=0.0203）。鉴于奥希替尼FLAURA亚组中21L858R点突变亚组未产生获益，单从疗效上来说，笔者认为达可替尼在21外显子L858R突变的NSCLC患者中应该可以优先选用的。

　　阿美替尼-mPFS19.3个月结果惊艳

　　2021年5月19日，国家药品管理局官网显示，第三代EGFR抑制剂阿美替尼新适应症上市申请拟纳入优先审评审批，其适应症为：具有表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

　　随后在ASCO会议上，阿美替尼公布了针对中国EGFR突变肺癌患者一线使用阿美替尼VS.吉非替尼的III期研究数据，强有力地证明了其一线治疗获益，结果惊艳。

　　研究结果显示，与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS19.3个月vs9.9个月（HR0.46，P<0.0001），mDoR18.1个月vs8.3个月（HR0.38，P<0.0001）。

　　尽管不同研究间数据不能直接进行对比，但是可以提供部分趋势信息。奥希替尼在中国人群中的亚组分析数据显示，奥希替尼和一代TKI的中位PFS分别是17.8个月和9.8个月（HR0.56）。并且AENEAS研究是首个全部在中国人群中开展的三代TKI一线治疗研究，能更好地代表中国患者情况，为中国患者提供了更优治疗选择。

　　据悉陆舜教授正在开展EGFR敏感突变的NSCLC脑转移的病人，阿美替尼加量VS.奥希替尼的头对头比较研究，这项结果很有可能改变现有的肺癌脑转移患者的指南推荐。

　　最后，综合现有的指南推荐、医保政策、循证医学证据，对于EGFR-TKI推荐如下：

　　奥希替尼：19del/20T790M突变/脑转移

　　达可替尼：21L858R突变

　　阿法替尼：罕见突变、未发现突变

　　吉非替尼：21L858R突变/19del和21L858R家庭困难人群

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