免疫治疗晚期NSCLC获得性耐药的临床定义

　　A.J.Schoenfeld等学者提出了免疫治疗晚期NSCLC获得性耐药的临床定义，包含了四条标准：

　　（1）治疗类型。

　　PD-(L)1抑制剂单药或双免疫方案，比如PD-(L)1+CTLA-4抑制剂等。

　　而对于免疫联合化疗，存在更多挑战。难以确定患者的缓解或耐药是化疗和免疫中的其一引起还是二者兼有。目前认为化疗联合免疫是加成作用，而不是协同作用。患者间存在对药物敏感性的异质性。

　　（2）缓解深度。

　　仅包括疗效评估为部分缓解/完全缓解的患者，而不包括疾病稳定的患者。

　　免疫治疗NSCLC的临床研究中，疾病稳定比例约30-40%，这其中包括了一部分免疫受益患者。SITC免疫耐药工作组提出，接受免疫治疗疾病稳定超过6个月的患者更倾向于对免疫治疗有微小响应，而不是进展缓慢类型。人体外周血中循环游离DNA连续检测有助于预测和判断免疫获益和耐药。

　　（3）进展时间。

　　对缓解持续时间没有要求。对于疾病进展不需要再次影像确认。

　　免疫治疗肺癌的临床研究中，20%的耐药发生于前半年，35%发生于一年内。缓解持续时间与免疫表型，T细胞耗竭类型和免疫编辑有关。SITC免疫耐药工作组提出，部分缓解/完全缓解患者在治疗半年内发生疾病进展的称为早期耐药。但目前并没有发生耐药早晚患者间的分子特征区别。将早期耐药患者列入原发耐药类型也不合适。

　　尽管肺癌免疫治疗中存在假性进展现象，但比例并不高，而且一般伴有临床症状缓解，临床医生并不会轻易更换治疗方案。

　　（4）治疗的连续性。

　　疾病进展发生于最近的免疫治疗6个月内。对于免疫治疗停药6个月以上发生疾病进展的患者，要求再次使用免疫治疗。

　　大多数PD-(L)1抑制剂可以维持高受体占有率（receptoroccupancy，RO）数月之久，理论上可以在有限的接触治疗后，可以无限期地恢复内源性抗肿瘤免疫反应。

　　在临床研究中，发现有一些患者在因不良反应而停药或在完成1-2年治疗后停药仍能维持持续缓解。因此，对于长时间的免疫治疗空窗之后，发生疾病进展的患者仍可以再次尝试免疫治疗。一项研究，61例之前免疫治疗有效的NSCLC患者，其中43例停药超过半年后疾病进展，再次挑战免疫治疗，有15例有效；另外18例停药时间半年内疾病进展，仅有1例再次挑战免疫治疗有效。

　　在免疫治疗期间接受局部治疗和或其它全身治疗方案的情况比较复杂，目前不纳入。

　　对于接受免疫辅助或巩固治疗的早期肺癌患者，因多种治疗的参与，一般也无可测量病灶，当发生复发时，难以确定是否是免疫耐药。

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