CDK4/6i赛道拥挤，国产vs进口，乳腺癌患者究竟该怎么选？

　　回顾近年的研发历程，发现涌出不少CDK4/6抑制剂。从市场规模上看，据NatureReviewsDrugDiscovery显示，2019年乳腺癌市场总额为202亿美元，主要来自HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂，这两者占到了乳腺癌药物销售额的68%。尽管来自生物仿制药的竞争加大，但在2019-2029年，乳腺癌市场预计每年增长9%，将达到477亿美元，而CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿！也难怪药企争先布局，抢占市场份额。

　　截至目前，全球已经批准了3款针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂，包括辉瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）和礼来的Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）。其中哌柏西利和阿贝西利已在中国上市，而国产药中进度最快的是恒瑞的达匹西利和复星的FCN-437c。

　　阿贝西利正式进入中国！

　　哌柏西利不再是一枝独秀

　　1月5日，礼来制药公司宣布其抗癌新药CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。

　　此次NMPA的获批基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCHplus。该研究分为两组，队列A（n=306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n=157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。

　　结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。

　　在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。

　　不仅如此，2021年10月13日，FDA还批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分≥20%的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。

　　此次批准是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。

　　在总共2003名复发风险高且Ki-67评分为20%或更高的患者中，使用阿贝西利后可以观察到iDFS有统计学意义上的显著改善（HR=0.626；95%CI，0.488-0.803；P=.0042）。接受阿贝西利+他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(AI)的患者36个月的iDFS率为86.1%（95%CI，82.8-88.8），而单独接受他莫昔芬或芳香酶抑制剂（AI）的患者为79.0%（95%CI，75.3-82.3）。

　　最常见不良反应包括腹泻、感染、中性粒细胞减少、疲劳、白细胞减少、恶心、贫血和头痛。

　　哌柏西利也同样涉足早期乳腺癌，但是效果却不理想。

　　PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。

　　在中位随访31个月时，哌柏西利联合组的252名患者和仅ET组的263名患者发生了侵袭性无病生存(iDFS)事件概率相似（8.8%vs9.1%）；同样，4年iDFS率分别为84.2%和84.5%（风险比，0.96；95%CI，0.81-1.14；P=.65）。差异无统计学意义。

　　在接受哌柏西利治疗的患者中没有发现新的安全信号。3级或4级中性粒细胞减少是最常见的副作用(安全人群：1759/2841[61.9%]vs11/2902[0.4%]）

　　随着事件的全部发生，PALLAS试验的分析显示，在持续的辅助ET中加入2年的P并不能改善II-III期HR+/HER2-eBC患者的生存终点。哌柏西利是否对某些亚组患者的辅助治疗有益，将通过长期随访和正在进行的转化科学项目进行进一步评估。

　　由此可见，在早期乳腺癌领域，阿贝西利后来者居上。

　　恒瑞CDK4/6i

　　达尔西利将疾病进展风险降低58%

　　DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达尔西利或安慰剂，每28天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

　　根据研究者分析结果，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比：

　　中位无进展生存时间：15.7个月vs7.2个月（95%置信区间：11.1～未达终点、5.6～9.2个月）

　　进展或死亡风险：减少58%（风险比：0.42，95%置信区间：0.31～0.58，单侧P=0.00000002）

　　根据多因素比例风险回归模型亚组分析结果显示：无论其他影响因素如何，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，无进展生存时间都显著较长。

　　安全性数据显示，达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。

　　复星医药FCN-437c势头正猛

　　已开启Ⅱ期临床试验

　　复星医药原研的CDK4/6抑制剂FCN-437c是一种二代口服选择性CDK4/6抑制剂，在体外研究中，显示出良好的抗肿瘤活性。2021年6月9日，美国《新药研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院张剑和胡夕春教授领衔的一项研究报告，探讨了国产CDK4/6抑制剂FCN-437c对中国激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的安全性、最大耐受剂量、药物代谢动力学和抗肿瘤活性。

　　这是一项针对晚期HR+/HER2-BC女性患者的1a期、多中心、开放标签、单臂剂量递增的研究。本研究的主要目的是评估安全性/耐受性，并确定FCN-437c作为单一药物的最大耐受剂量(MTD)。

　　该试验按照3+3研究设计，进行剂量递增（每日50、100、200、300、450和600mg）。患者在空腹条件下口服FCN-437c，连续服用7天，每天一次，持续21天停7天（28天循环）。所有筛查患者均签署知情同意，并同意遵守该研究方案。

　　2019年2月13日至2020年4月15日，中国大陆三个研究中心共入选17例患者，接受FCN-437c50mg（n=3）、100mg（n=3）、200mg（n=3）、300mg（n=6）和450mg（n=2）。平均年龄为45.0岁（范围为35-67岁），大多数患者（88.2%）年龄为≤65岁。

　　在安全性方面：接受450mg剂量组的两名患者经历了DLTs（剂量限制毒性），在300mg及以下剂量下未见DLT。治疗相关的血液学TRAE为白细胞减少症(n/N=16/17,94.1%)、中性粒细胞减少症(n/N=15/17,88.2%)、贫血（n/N=11/17,64.7%)和血小板减少症（n/N=8/17,47.1%）。治疗相关的非血液学TRAE为心电图QT间隔延长（N/N=5/17、29.4%）、低蛋白血症（n/N=5/17、29.4%）和皮疹（n/N=5/17、29.4%）。值得一提的是，没有≥3级非血液学TRAE的报告。

　　当剂量高于100mg时，有6名患者需要进行剂量减少（35.3%），10名患者需要进行剂量中断（58.8%）来管理血液学毒性。在50毫克或100毫克的剂量水平时没有剂量调整或中断发生。

　　在15例可评估的患者中，9例患者出现SD（疾病稳定）（60%）；中值PFS为3.91个月（95%可信区间：2.07-7.62），未达到中值OS。

　　FCN-437c安全性良好，毒性可耐受。目前FCN-437c在200mg剂量水平与来曲唑或氟维司群联合治疗初治或复发/难治的ER+HER2-ABC患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

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