肿瘤氨基酸代谢调控及靶向纳米药物设计研制方面取得新进展

　　肿瘤细胞的代谢重编程已成为多种癌症细胞的重要代谢特征，肿瘤细胞通过对不同代谢途径的调节大量合成其增殖所必须的物质，使其更适宜于在恶劣的微环境中实现快速增殖。氨基酸是细胞生长的基本营养物质，已有研究发现谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、脯氨酸和天冬氨酸的代谢调节参与肿瘤细胞增殖，揭示氨基酸代谢在肿瘤细胞中的代谢调节机制，对癌症治疗和药物设计具有重要的研究意义。

　　中科院微生物所温廷益研究组前期鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路——KMT1A-GATA3-STAT3，揭示了该通路促进膀胱癌干细胞自我更新的机制。

　　在此基础上，研究组继续对膀胱癌细胞中线粒体编码的丝氨酸羟甲基转移酶SHMT2的功能进行深入研究。利用CRISPR/Cas9技术敲除了SHMT2 基因，发现其缺失抑制了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时代谢组学分析发现胞内嘌呤和一碳单位的含量明显降低，ATP合成减少，DNA复制受到抑制，导致细胞周期延迟。同时发现添加一碳单位的供体甲酸盐，能够恢复SHMT2缺失对细胞所产生的影响，表明SHMT2介导的一碳单位对膀胱细胞增殖是必不可少的，也进一步证明了SHMT2通过维持氧化还原稳态来支持膀胱癌细胞的增殖。SHMT2缺失降低NADH/NAD、NADPH/NADP和GSH/GSSG的比值，促进细胞内活性氧(ROS)的积累，导致线粒体膜电位的丢失、细胞色素c的释放、Bcl-2家族蛋白的易位和caspase-3的激活。

　　研究结果揭示了SHMT2缺失诱导ROS依赖的线粒体介导的细胞凋亡的重要机制(图1)，有助于深入了解丝氨酸代谢和细胞凋亡之间的联系，并为膀胱癌治疗和药物设计提供了一个新的靶标。以SHMT2为靶标，通过筛选不同的小分子抑制剂，获得了一个具有一定抑制效果的新型小分子抑制剂，已获得授权专利1项(ZL201911058182.7)。

　　上述研究结果已发表于 Cancer Gene Therapy 期刊，题为：SHMT2 promotes cell viability and inhibits ROS-dependent, mitochondrial-mediated apoptosis via the intrinsic signaling pathway in bladder cancer cells ，张芸副研究员为第一作者，温廷益研究员为通讯作者。

　　针对肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢特征，研究组提出了一种靶向谷氨酰胺代谢增强ROS抗癌效果的策略，并开发了一种新的化学动力学治疗(chemodynamic therapy，CDT)纳米粒子(ZIF(Fe)&CB NPs)，该纳米粒子具有显著增强的癌细胞毒性和肿瘤抑制效果。以乳腺癌作为研究对象，通过转录组学分析，确定了不同亚型乳腺癌的预测性生物标志物，选择谷氨酰胺酶(GLS1)抑制剂CB-839作为阻断基底型乳腺癌谷氨酰胺酶代谢的候选药物。

　　利用仿生矿化方法制备了铁掺杂的基于ZIF的纳米粒子(ZIF(Fe) NPs)，进一步将CB-839装载到ZIF(Fe) NPs中，制备获得了增强型CDT多功能纳米粒子ZIF(Fe)&CB NPs，其能够将Fe2+和CB-839同步递送至肿瘤部位。Fe2+介导的芬顿反应(Fenton reaction)，将肿瘤细胞内过氧化氢(H2O2)转换成羟基自由基(·OH), 导致胞内产生氧化应激效应;CB-839抑制肿瘤细胞的谷氨酰胺分解代谢，一方面减少了细胞内的抗氧化剂(谷胱甘肽、牛磺酸)的合成，增强Fe2+引起的胞内氧化应激效应;另一方面降低了核苷酸、氨基酸、脂质等的合成，导致DNA损伤修复和细胞生长增殖所需代谢物的供给不足，从而增强了CDT的细胞杀伤作用。

　　体内肿瘤抑制实验进一步证实ZIF(Fe)&CB NPs增强的抗癌性能和良好的生物相容性，为基于ROS的抗癌纳米药物的开发和改进提供了一个有效策略。

　　上述研究已申请专利1项，相关结果以：Zeolitic imidazolate framework-based nanoparticles for the cascade enhancement of cancer chemodynamic therapy by targeting glutamine metabolism 为题目，发表于 Nanoscale 期刊，博士研究生菅慧为第一作者，温廷益研究员和张芸副研究员为共同通讯作者。

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