细胞疗法为免疫治疗的一大突破。相比免疫抑制剂（PD1/PDL1），它具有精准及个体化的特性，并且在血液肿瘤中已经获得多项适应症批准。近期，随着新技术及靶点的探索，细胞疗法如CART、TIL疗法及TCRT在长期难以攻破的各个异质性大的实体瘤中展现了不菲的疗效。以下小编详细介绍。

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　　CART挑战实体瘤：不断探索新靶点，各癌种初现疗效

　　CAR-T（chimericantigenreceptorTcells）是是十年来免疫医学的重大突破。这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内。在那里，它们就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，对癌细胞展开无情的攻击。目前CART多用靶点为CD19。

　　2017年8月，Novartis公司靶向CD19的CAR-T细胞Kymriah获美国FDA批准上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL），成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法。随后，全球掀起CART研究狂潮，但是CART细胞疗法无法被忽视的局限性也一直困扰着科学家们，那就是对实体肿瘤的疗效并不好。与血液肿瘤不同，不同类型实体瘤的异质性大，导致缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CART靶点。其他难题还有T细胞无法有效归巢到肿瘤部位，CART细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。

　　医疗不断进步，所幸近期CAR-T取得了前所未有的突破，在多个实体瘤中初现曙光，振奋人心，以下逐一展示。

　　上图所示为各个癌种的CART靶点探索，目前已有部分药物进入临床

　　1.非小细胞肺癌

　　一项1期研究纳入了EGFR表达＞50%（根据IHC免疫组化结果）的多线耐药后NSCLC患者使用以EGFR为靶点的CART疗法。共分析了11例患者。结果显示，2例达到了部分缓解PR，5例达到疾病稳定SD。ORR（客观有效率）为18.18%，DCR（疾病控制率）达到63.63%。CART输注的中位剂量为0.97x107细胞/kg。不良反应都较轻，只有1例患者出现血清脂肪酶升高。

　　如下表所示，这些患者既往都接受过化疗，部分还用过靶向药（吉非替尼及索拉菲尼），属于后线难治性患者。其中患者1、7、10用CART后疾病稳定达到了5.7个月、超过8个月及超过5.5个月。

　　上图为纳入患者的基线特征及对CART的疗效，红色所示为患者起效及持续时间（PR部分缓解、SD疾病稳定、PD疾病进展）

　　2.胃癌及胰腺癌

　　在2019ASCO摘要发布了一项car-T细胞治疗胃、胰腺癌实体肿瘤的临床数据。研究者发现Claudin-18在胃癌和胰腺癌均有高表达，因此开发了靶向Claudin-18的CAR-T疗法（CAR-CLDN18.2）。这项单臂、非盲的Ⅰ期试验招募了12例Claudin-18+胃癌和胰腺癌患者（7例胃癌，5例胰腺癌），入组患者既往均为氟达拉滨、环磷酰胺联合或不联合白蛋白紫杉醇治疗进展或出现无法耐受的毒性。入组患者接受1-5个周期的CAR-T细胞疗法，最后11例患者可评估疗效，1例完全缓解，3例部分缓解（2例胃癌，1例胰腺癌），5例病情稳定，2例病情进展。总体ORR为33.3%，中位PFS为130天。

　　研究未发生严重不良反应、严重神经毒性和治疗相关死亡。细胞因子释放综合征为1-2级，4级不良反应只有淋巴细胞、中性粒细胞和白细胞减少。

　　3.肾细胞癌

　　埃秀马生物科技（EXUMABiotechnology）发布CCT301-38(AXL)和CCT301-59(ROR2)两款CART治疗晚期肾癌的研究中期结果。上述数据在癌症免疫治疗学会(CIMT)2019年会上公布，继续支持这两款CAR-T产品在单一患者群体中的安全性，剂量爬坡，药代动力学和初步有效性研究。

　　迄今未观察到剂量限制性毒性，没有可归咎于这两款产品的中靶、脱肿瘤毒性。

　　在1x106/千克剂量水平上观察到CAR-T产品外周血暴露最高达8万拷贝/微克血液基因组DNA。

　　抗肿瘤活性的早期放射学证据表明，最佳应答是疾病稳定SD。

　　该患者群体既往用过多种治疗，7例受试者中的6例存活，中位随访期为140天。

　　4.间质瘤

　　间皮瘤的预后效果特别差，2003年获批的铂类化疗中位OS只有3个月，之后的K药等在内的免疫治疗的早期试验仅仅表现出轻微的反应率。

　　今年3月底召开的AACR会上报道了CAR-T（IcasM28z），该疗法靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素（mesothelin）。

　　试验共纳入21例晚期实体瘤患者（19例间皮瘤，1例肺癌，1例乳腺癌），在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中，有8名患者的肿瘤缩小。其中有两名患者在60周和32周时一直对治疗有完全的缓解反应。重要的是，临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象，而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征（常见副作用）。

　　从原理上讲，所有肿瘤表面高表达间皮素的实体瘤患者，均有机会接受这类CAR-T产品的治疗。通常而言，恶性间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌以及胆管癌患者，有很高比例的患者，其肿瘤表面都是高表达间皮素的。

　　事实确实如此，1年前CarlJune教授就在《胃肠病学》杂志上公布了他设计的另外一款靶向间皮素的CAR-T产品治疗晚期胰腺癌的数据。6名其他治疗均失败的晚期胰腺癌患者入组，接受单独的CAR-T治疗，两名患者疾病稳定，疗效保持了小半年。3名患者的SD（DCR50%），1名患者的肿瘤体积缩小超过70%，这名患者的肝转移灶几乎完全消失，不过胰腺原发灶未见明显变化。

　　5.肉瘤

　　今年AACR会上报道了另一靶向HER2的CAR-T疗法。结果同样让人欣慰。研究已经证实，相比于曲妥珠单抗，靶向HER2的CAR-T细胞能够更好的靶向表达低水平HER2的肿瘤细胞。在Ⅰ期试验中，共纳入了10例晚期HER2阳性肉瘤患者（其中5例骨肉瘤，3例横纹肌肉瘤，1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。

　　结果显示，一位横纹肌肉瘤患者（已经转移至骨髓中）在接受CAR-T治疗后出现了12个月的缓解期，但是后来依然复发了。同样，这项研究也没有出现神经毒性，但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征（风险大于2级）。

　　6.神经母细胞瘤

　　另外，还有同种异体嵌合抗原受体-自然杀伤T细胞（CAR-NKT）的出现。一项1期临床试验正在评估复发性神经母细胞瘤患儿的全新治疗方--CAR-NKT细胞治疗（代号CMD-501，由英国的CellMedica开发）。这项新疗法被用于治疗复发性神经母细胞瘤，这是一种儿童期癌症。目前入组的两名患者都有广泛的转移性疾病，多次治疗和许多治疗方案均未通过。

　　前两名患者使用自己的NKT细胞被提取和修饰，然后进行基因改造，以靶向一种名为GD2的分子（存在于神经母细胞瘤细胞）。在此修改之后，然后将细胞重新注射回患者体内。实验结果，第一名患者在随访4周时病情稳定，第二名患者有两个骨肿瘤，其中一个完全消失，另一个正在回应，未出现与CAR-T疗法的严重毒副作用。

　　7.在多个癌种不断尝试，疗效及不良反应不等

　　目前，CART疗法在实体瘤中有不少的尝试，针对各种靶点的CART数据也有不少已经公布，疗效参差不齐，部分也遭到了较严重的不良反应，小编不一一说明，大家可以参考下表。

　　NE为无法评估疗效

　　此外，中国也正在开展许多针对CART及TCR-T的临床研究（如下图），下面说说另一种细胞疗法TIL。

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　　TIL疗法：荣获FDA突破性疗法认定，治疗实体瘤潜力佳

　　近日，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145的突破性疗法认定，用于治疗在接受在化疗期间或之后复发、转移性或持久性宫颈癌患者，该批准是基于正在进行的II期C-145-04研究的试验结果，该结果也会于6月1日在ASCO年会上公布数据。

　　LN-145是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，这是一种基于T细胞的过继性细胞疗法（ACT）。此外过继性细胞疗法还有大家知道的用T细胞受体（TCR）或基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞，回输到患者体内以诱导抗肿瘤作用。

　　首先我们了解下TIL（tumorinfiltratinglymphocyte），就是肿瘤浸润淋巴细胞，它来自患者自身的淋巴细胞，特别是T淋巴细胞，可识别并可能杀死患者自身的癌细胞。这些细胞中有一些可以进入并穿透现有的癌性肿瘤，被称为肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）。但是在肿瘤患者体内，癌性肿瘤的免疫抑制环境限制了它们的数量和活性，这降低了它们有效攻击癌症的能力。所以基于此，开展了TIL细胞疗法治疗肿瘤。

　　1.新鲜肿瘤组织通过手术从患者体内分离。

　　2.肿瘤样本被运送到GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，在三周内产生数十亿TIL。

　　3.患者开始一周的预处理治疗以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，

　　4.患者在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内TIL的生长和激活。

　　1.LN-145≥2线治疗晚期宫颈癌，ORR为44%，DCR为89%（ASCO摘要号2538）

　　II期C-145-04研究共纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（600,000IU/kg）。结果显示，ORR为44%，DCR为89%。1例患者达到完全缓解CR，9例达到PR，2例达到未确认的部分缓解（1CR，9PR，2uPR）。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。

　　2.治疗晚期黑色素瘤，DCR达到76%（ASCO摘要号2518）

　　此外，今年ASCO还报道了TIL疗法LN-144治疗55例IIIC/IV期无法切除的黑素瘤患者的C-144-01研究结果，这些患者既往接受过PD-1,CTLA-4以及BRAF抑制剂治疗。发现ORR为38％（2CR，18PR，1uPR），整体疾病控制率DCR为76％。

　　其实，TIL疗法在黑色素瘤的数据比较多，并且也有不错的疗效，小编给大家展示一下。

　　3.卵巢癌最高ORR82%

　　TIL疗法在卵巢癌的研究也不少，大部分与IL-2（白介素2）联用，疗效最佳的为ORR82%，纳入的是经治晚期卵巢癌患者，每个患者输注TIL约2-3次。要强调的是，该研究中队列一有5/7例患者在使用TIL，未使用化疗就起效，但是另外9/10例患者是在使用TIL之前奇效，所以ORR82%不尽为TIL功劳。以下试验纳入的患者例数较少，且大部分研究的结果并不令人满意，疗效还需进一步验证。

　　4.肾癌ORR最高34.6%

　　肾癌这里也有不少试验已经有数据，ORR摆动较大，最高可以达到34.6%。

　　5.TIL疗法在其他癌症中的应用

　　晚期胆管癌肝转移的患者，术后出现双肺多发转移，经过TIL细胞疗法治疗后已经被临床治愈了!

　　晚乳腺癌接受治疗22个月后，这名患者的肿瘤(黄色箭头)消失得无影无踪

　　(图片来源：《NatureMedicine》)

　　转移性结直肠癌患者肿瘤患者经过TIL细胞疗法治疗后，7个肺部的转移灶在几周后都变小乃至消失!

　　最后给大家奉上目前在研的TIL疗法治疗除了黑色素瘤，宫颈癌之外，在头颈鳞癌，非小细胞肺癌以及卵巢癌等实体瘤中也开展了临床研究，期待这些研究都可以取的阳性结果。

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　　TCRT治疗实体瘤

　　TCR-T（T细胞受体嵌合型T细胞技术）和CAR-T这两种技术的一个共同点在于，通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术（Tcellreceptorredirection），但两者所使用的方法是不同的。

　　我们可以打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换头”技术。它把TCR（Tcellreceptor）的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。和CAR-T这种大手笔的改动相比，基因修改的T细胞受体TCR可以说只是简单地“理了理发”。如下图，两者的免疫突触形成不同。

　　用来“理发”的T-细胞并非任何T细胞。这类T细胞通常会“侵入”癌组织。这说明他们对癌细胞有一定的识别能力。事实上，我们可以在这类T细胞中发现对癌细胞相关抗原（TumourAssociatedAntigen,TAA）具有特异性识别能力的T细胞。这类抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100,MART-1,MAGA-A3,NY-ESO-1,等等。这些TAA在不同的癌症中都有相对特殊性的表达。因而也成为免疫系统的攻击对象。

　　目前TCRT在肉瘤及黑色素瘤的临床数据较多。

　　1.ASCO报道：TCRT治疗肉瘤ORR33.3%

　　在一项在的临床试验中，使用TCR-T（靶向NY-ESO-1）治疗9例晚期肉瘤患者，3例滑膜肉瘤达到PR，ORR为33.3%。这些患者中的NY-ESO-1表达都很高（超过75%）。

　　2.TBI1301治疗肉瘤，DCR88%

　　另一项ASCO摘要中报道的研究也分析了8例肉瘤患者的疗效，用靶向NY-ESO-1的TBI1301治疗。结果显示，2例患者PR，5例SD，只有1例进展，DCR达到88%。

　　3.治疗黑色素瘤及肉瘤初见效

　　另一项试验纳入了NY-ESO-1阳性的黑色素瘤及滑膜肉瘤患者，共分析了6例肉瘤及11例黑色素瘤的疗效。结果显示，黑色素瘤的DCR为45%，

　　2例黑色素瘤患者达到了完全缓解CR，并且持续了1年以上。另外肉瘤的ORR为66%，1例滑膜肉瘤患者达到了18个月的PR。

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