肺癌是世界上最常见的癌症，也是导致癌症死亡的首要原因。在中国，它是目前发病率和死亡率均排名前列的恶性肿瘤。肺癌可大致分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)两类。NSCLC患者占肺癌患者总数的80-85%。过去10年里，创新靶向疗法和免疫检查点抑制剂疗法显著改善了NSCLC患者的预后。默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda也已经获得批准成为治疗特定NSCLC患者的一线疗法。

　　然而，并不是所有肺癌患者都能够从这些创新疗法中获益，例如携带ROS1或EGFR基因突变的NSCLC患者对PD-1抑制剂的反应并不明显。对于他们来说，靶向特定基因突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)往往是更好的治疗选择。然而这些患者虽然最初对TKI敏感，但是在接受治疗后一年内就可能对疗法产生抗性。这时，他们的治疗选择非常有限。

　　6月1日在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，针对难治性NSCLC，两家生物医药公司分别公布了创新在研疗法的可喜临床结果，下面让我们来看一看这两项研究的详细内容。

　　第一三共创新抗体偶联药物初步临床结果积极

　　6月1日，第一三共(Daiichi Sankyo)在ASCO年会上公布了名为U3-1402的靶向HER3的抗体偶联药物(ADC)，在治疗NSCLC患者时的早期临床结果。这些患者携带EGFR基因突变，并且对TKI产生抗性。试验结果表明，U3-1402在表现出良好的安全性同时，在所有能够进行疗效评估的患者中，导致肿瘤缩小。

　　HER3是人类表皮生长因子受体家族中的一员，HER3的表达与癌症转移加快和NSCLC患者生存期降低相关。HER3可能在高达75%的NSCLC患者中表达，因此它也成为治疗NSCLC的潜在靶点。然而，目前没有任何靶向HER3的药物获批治疗NSCLC或其它癌症。

　　U3-1402是第一三共ADC研发管线中靶向HER3的一款潜在“first-in-class”ADC。使用了第一三共独有的ADC技术，将全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这一连接方法能够在抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。使用同样技术开发的靶向HER2的ADC trastuzumab deruxtecan在治疗HER2+乳腺癌患者中表现出了卓越的疗效。

　　▲第一三共肿瘤学ADC研发管线(图片来源：第一三共官网)

　　在一项开放标签，全球性1期临床试验中，转移性或无法切除的NSCLC患者接受了不同剂量的U3-1402的治疗。这些患者携带EGFR基因突变，并且在接受EGFR TKI疗法(包括osimertinib，erlotinib，gefitinib，dacomitinib或afatinib)之后疾病继续恶化。

　　初步疗效结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤体积都有所减小，中位缩小比例为29%(肿瘤缩小范围3%-80%)。截至2019年2月25日，16位患者都仍在接受治疗。同时，U3-1402也表现出良好的安全性。

　　新一代TKI临床试验结果积极

　　Turning Point Therapeutics是一家旨在通过开发新一代激酶抑制剂，治疗对已有激酶抑制剂产生抗性的肿瘤的生物医药公司。6月1日，该公司在ASCO上公布了新一代酪氨酸激酶抑制剂repotrectinib在治疗ROS1阳性NSCLC患者的1/2期临床试验中取得的最新结果。

　　ROS1是一种跨膜的受体酪氨酸激酶，ROS1基因的融合可以导致ROS1激酶持续激活，引发细胞癌变。ROS1基因融合在NSCLC中发生比例约为2.6%，也存在于胆管癌、胃癌、卵巢癌中。

　　Turning Point公司开发的repotrectinib是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　名为TRIDENT-1的1/2期临床试验结果显示，对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的总缓解率(ORR)为82%。

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