?　　放疗和抗HER2靶向治疗是HER2+乳腺癌患者的重要治疗手段，两者联合是乳腺癌综合治疗中的重要组成部分。随着2023年3月恩美曲妥珠单抗(T-DM1)医保正式落地，抗HER2靶向治疗方案更加丰富，进一步探索放疗联合抗HER2治疗药物的具体应用、疗效和安全性，对优化HER2+乳腺癌患者的综合治疗有重要价值。对此，诚邀中山大学孙逸仙纪念医院黄晓波教授与四川大学华西医院邹立群教授一起，分享HER2+乳腺癌的放疗方式、特点，以及与T-DM1等抗HER2药物联合应用的有效性和安全性。

　　放疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，术后辅助放疗可以提高局部区域控制率，还可以降低远处转移风险和病死率，乃至最终改善总生存。作为乳腺领域的专家，请两位教授分别谈谈早期乳腺癌辅助放疗的主要方式有哪些，各自有怎样的优势和局限性?在HER2+早期乳腺癌的综合治疗中，辅助放疗的地位是怎样的?

　　黄晓波教授:放疗是乳腺癌综合治疗中重要的局部治疗手段。从治疗效果来看，放疗已经超越了“局部治疗”的概念，其不仅可以提高局部区域控制率，还可以通过放疗远隔效应来降低远处转移风险，从而改善患者的远期生存乃至总生存。

　　目前早期乳腺癌术后辅助放疗主要包括以下三种：

　　第一，保乳术后的放疗。绝大多数患者在保乳术后要常规进行放疗，保乳术后放疗的方式包括全乳放疗±瘤床加量放疗，以及对于有腋窝/内乳等淋巴结转移高复发风险的患者可以给予锁骨上下引流区±内乳淋巴结的区域放疗。保乳术后放疗从分割方式到治疗靶区、疗程，都有不同的种类。既往常规所行的全乳+瘤床分割放疗，现已逐渐被中等剂量大分割放疗所取代，并已成为国内外放射治疗指南推荐的金标准。此外，一些特殊人群还可以实施部分乳腺加速放疗，即在瘤床及周边区域进行短程、更大分割的照射，使疗程更短、毒性更小。即使是全乳放疗，目前也有全乳超大分割放疗的单周方案，可以提供等效、等毒，但更短程、更方便的放疗模式。

　　第二，保腋窝的放疗。现在对于cN0前哨淋巴结活检后少阳性的患者、新辅助治疗后需要降期以及前哨淋巴结活检假阴性率低的患者，目前也开始尝试用前哨淋巴结活检来替代腋窝淋巴结清扫。保腋窝放疗主要是在联合全乳或胸壁照射的基础上再加上低中位腋窝放疗，以免除淋巴结清扫。保腋窝放疗与腋窝淋巴结清扫疗效相似，可以达到同样的腋窝控制、同样的远期生存，而上肢水肿等腋窝术后并发症更少。

　　第三，全乳切除+乳房重建术或改良根治术后放疗。针对肿瘤≥5公分、区域淋巴结转移≥4个的高复发风险患者，或仅有1~3个区域淋巴结转移，但合并有高复发风险因素(新辅助化疗后仍然有阳性淋巴结残留，或初始分期较高)的患者，以及新辅助化疗后达到ypN0或完全病理缓解(pCR)的患者，目前大部分都需要常规进行术后胸壁+区域淋巴结放疗。总体而言，基于目前国内外的指南和中国的临床实践，早期乳腺癌术后放疗应用广泛，并发挥着重要作用。临床医生需要结合具体的外科手术方式以及患者术后风险分层，并在乳腺癌分子分型指导下来选择适当的放疗方式。

　　结合本中心的临床经验，术后放疗所产生的骨髓抑制不良反应相对较轻，血小板减少大多为1~2级。由于术后放疗照射到的部位主要包括全乳、胸壁、瘤床或区域淋巴结，而具有造血功能的主要是不规则骨和扁骨，因此放疗所致骨髓抑制发生率并不高。目前随着放疗分割方式的改变，从常规分割到大分割到超大分割，单次分割剂量逐渐增加，总剂量明显减少，这也使得骨髓抑制发生率更低、发生程度更轻。另外，随着照射靶区逐渐缩小，例如部分乳腺加速放疗等，骨髓抑制不良事件几乎不会发生。因此，只要患者骨髓基础功能良好，基本足以耐受术后放疗，尤其是更小靶区、更短疗程的大分割和超大分割放疗。

　　在早期无靶向或少靶向治疗时代，HER2+早期乳腺癌预后较差，辅助放疗可降低局部区域复发风险，具有重要的治疗地位。随着多元化抗HER2治疗时代的到来，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等药物目前都逐步应用于早期乳腺癌新辅助、辅助治疗以及辅助强化治疗阶段，HER2+早期乳腺癌整体预后和疗效得到了很大改善，整体预后已接近Luminal A型患者。因此，在规范开展术后放疗的基础上，目前已逐渐开始探讨个体化、优化放疗。综合来看，个体化放疗主要可分为两大优化方向：首先，对于临床分期较早、预后较好的患者，可尝试放疗减法。现在已有探索性分析结果显示，在部分N0保乳术后的患者中免除瘤床放疗加量疗效相当;N1患者保乳术后或可免除区域淋巴结放疗，全乳切除术后或可免除整个区域乃至胸壁放疗。此外，还有一些真实世界数据和临床实践正在探索放疗减法，部分报道令人鼓舞，但放疗减法方案尚未成熟，仍有待后续的研究探索。其次，对于高危患者特别是靶向治疗不敏感患者可开展强化放疗，以及与新型靶向治疗的强强联合综合治疗。

　　邹立群教授:放疗在早期乳腺癌治疗中具有非常重要的地位，无论是保乳术后，还是乳房切除术后，放疗可降低三分之二的局部区域复发以及10%～15%的任意部位复发，提高乳腺癌特异性生存率，甚至提高总生存率。在乳腺癌治疗的不同阶段，放疗均不可或缺。随着放疗技术的提高，以及对乳腺癌分子分型的认知加深，乳腺癌的个体化治疗在逐步开展。对于高龄患者、有合并症的患者，以及cN1新辅助治疗后达ypN0/pCR的患者，后续将继续探索个体化、优化放疗，明确放疗范围及剂量。目前有一些国外研究正在探索保乳术后放疗患者的个体化放疗方案，期待今后有更多的循证医学证据出现，给临床带来更多指导。

　　抗HER2靶向治疗是HER2+乳腺癌的重要治疗手段，其中曲帕双靶、恩美曲妥珠单抗(T-DM1)治疗方案极大地推动了HER2+早期乳腺癌走向治愈。请两位教授分享一下在早期HER2+乳腺癌中，术后放疗联合抗HER2辅助治疗的临床实践。结合临床经验，请分享一下两者结合的疗效和安全性如何?

　　邹立群教授:实际上，HER2+早期乳腺癌术后放疗联合抗HER2辅助治疗的人群比例很难确定。从目前的证据来看，如果是保乳术后的患者，除患者高龄或有其他放疗禁忌证之外，都应进行术后辅助放疗。而对于根治性手术后患者，则要根据肿瘤部位、淋巴结转移情况来决定是否进行辅助放疗。HER2+早期乳腺癌抗HER2靶向辅助治疗常选用的药物是曲妥珠单抗或曲帕双靶，但需要注意的是，曲帕双靶治疗可能会引起心脏左心室射血分数下降，所以在联合进行左侧胸壁放射治疗时，临床医生需特别关注靶区勾画和心脏照射范围。新辅助治疗后non-pCR患者可选择T-DM1进行辅助强化治疗，同时这些患者大多需要进行辅助放疗。对此，T-DM1和术后辅助放疗应同期使用还是序贯进行?从目前的临床实践来看，放疗联合T-DM1总体是安全的，但应该关注同期治疗过程中血小板减少的不良反应，并且需要定期随访。由于尚缺乏比较同期和序贯两种放疗方式比较的临床研究，因此建议对于整体骨髓功能状况不佳的患者，需慎重选择术后辅助放疗联合T-DM1治疗。期待未来能够有更多循证医学证据来指导临床实践。

　　黄晓波教授:目前比较肯定的是，术后放疗和曲妥珠单抗或曲帕双靶联合治疗的安全性已被业界认可，除高龄患者及合并心脏疾病的患者之外，一般常规进行同期治疗。所以当下关键的问题在于探讨合并、序贯T-DM1的疗效和安全性，以及合并和序贯两种放疗方式在抗HER2治疗中的介入时机。诚如前面邹教授所提到的，T-DM1为常见的不良反应为血小板减少症。据文献报道，T-DM1治疗患者所有级别的血小板减少症发生率为25.0%~31.0%。因此，临床医生需要提前筛选出适合与放疗合并或序贯治疗的患者。下面分享一些个人经验：对于新辅助治疗后non-pCR、HER2过表达的患者，建议在放疗前，即术后3~4周开始使用T-DM1，以观察T-DM1血液学毒性表现。若患者使用T-DM1即已发生3~4级的血小板减少症，建议T-DM1和放疗序贯治疗。由于KATHERINE 研究证实了T-DM1与放疗同期使用并未增加相互的协同毒性，所以对于使用T-DM1仅发生1~2级血小板减少症的患者，可选择T-DM1和放疗同期治疗。此外，临床上还需要预防和处理血小板减少等不良反应，包括预防性给予艾曲泊帕，以及对所有3~4级血小板减少患者进行升血小板治疗等，以提升和放疗同期使用的安全性。

　　优选T-DM1和放疗同期治疗主要出于以下考量：第一，为了避免T-DM1治疗间断;第二，为了避免放疗结束后再进行T-DM1治疗，减少靶向治疗“真空期”;第三，期待放疗和T-DM1联用能够协同增效。的确，目前尚缺乏针对上述问题的优效性数据，期待未来有更多类似Katherine研究的结果出现，期待国内各中心可以开展相应的真实世界研究或前瞻性、随机对照研究来解答上述问题。

　　随着HER2+乳腺癌患者生存期延长，脑转移的发生率也逐渐增加。而放疗是脑转移患者局部治疗的主要策略，放疗与抗HER2靶向治疗的联合可以为HER2+乳腺癌患者带来生存获益。请两位教授谈谈临床中针对HER2+乳腺癌脑转移的放疗方式有哪些，与抗HER2治疗的联合分别适用于哪些人群?

　　黄晓波教授:HER2+乳腺癌是所有乳腺癌中脑转移发生率和发生风险高的分子亚型。放疗目前仍然是脑转移患者的标准治疗，主要包括全脑放疗和立体定向放疗。对于临床预后良好且少转移(1-3个)的脑转移，优先选择立体定向放疗，具有明显症状或占位效应的可手术治疗±术后瘤床放疗。目前立体定向放疗已逐渐扩大指征，对于脑转移数目≤10个的患者，中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐局部的立体定向放疗±手术治疗。对于多发性脑转移或脑膜转移患者，若在不具备立体定向放疗技术的基层医院进行治疗，也可选择全脑放疗。在此基础上，还建议对目标病灶进行局部加量强化治疗。另外，需要强调的是，临床上应采用保护海马体区域的全脑放疗方式，以减少全脑放疗对记忆、认知功能的损伤。

　　目前而言，小分子TKI、ADC药物均在HER2+乳腺癌脑转移患者中进行了研究探索，且带来了较好疗效数据。所以这对放疗也提出了相应挑战——药物治疗效果好，是否可以推迟或者避免放疗?对此，需要从以下几个方面来考虑联合应用的治疗顺序和时机：第一，评估患者是否为潜在可治愈。若患者为寡转移，且是潜在可治愈者，即使抗HER2靶向治疗效果好，也需要积极进行立体定向放疗;对于多发脑转移且无法治愈的患者，需要尽可能控制脑转移的症状。第二，评估患者是否存在活动性病变及预后。如果患者存在活动性病变，并且有脑转移症状和占位效应时，要尽早使用放疗，让患者更早获益;对于预后较好的无症状脑转移患者，抗HER2治疗可以达到较好的客观缓解率(ORR)率，则可以优先进行抗HER2靶向治疗，延迟放疗。第三，评估患者颅内、颅外病变的严重程度。如果患者以颅外病变为主，颅内病变稳定或无症状，应优先进行抗HER2治疗和其他的系统治疗;如果患者颅外病变控制稳定，而颅内病变在进展，并且有症状或占位效应，则应进行放疗。

　　邹立群教授:无论是立体定向放疗，还是全脑放疗，亦或是孤立病灶的手术治疗，都是较好的脑转移治疗手段。ADC药物和小分子TKI药物对于HER2+乳腺癌脑转移均有疗效，且大多数研究都主要入组稳定性脑转移患者，其中HER2CLIMB研究和TUXEDO-1研究入组了部分活动性脑转移的患者，初步展示了图卡替尼和T-DXd在活动性脑转移患者中的潜力。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上发布了一项小分子TKI ZN-1041治疗HER2+实体瘤的研究。ZN-1041具备高度血脑屏障通透性，该研究证实，无论是单药治疗，还是联合卡培他滨、曲妥珠单抗，ZN-1041对未经TKI治疗的HER2+乳腺癌脑转移患者均具有良好的疗效和安全性。

　　总体而言，对于HER2+乳腺癌脑转移患者，如果没有颅外病灶，治疗原则是“以局部治疗为主，全身治疗为辅”;如果颅外、颅内均有病灶，治疗原则是以全身治疗为主;如果无脑转移症状，则可以在全身治疗的情况下，密切观察患者颅内病灶的变化，出现症状时可补充局部治疗。从整体来看，临床医生需要根据患者的具体情况，以及各医院可及的治疗手段来选择个体化的治疗方案。

　　深入了解放疗和靶向治疗联合的疗效和不良反应，对于优化HER2+乳腺癌脑转移患者的综合治疗至关重要。结合研究进展和临床经验，请两位教授谈谈目前晚期HER2+乳腺癌脑转移的治疗方案有哪些?应该如何平衡放疗联合抗HER2治疗的疗效和安全性?对于两者联合治疗的不良反应，您有哪些宝贵的管理建议?

　　邹立群教授:抗HER2药物包括大分子单抗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吉马妥昔单抗等)、小分子TKI(图卡替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等)，以及目前热门的ADC类药物(T-DM1和T-DXd等)。上述药物在与放疗联合应用时，需密切关注安全性和疗效问题。T-DXd在临床研究中显示有10%左右的严重间质性肺损伤，所以在放疗尤其是胸部放疗的过程中，需格外注意间质性肺损伤的发生情况。

　　小样本的研究报道提示HER2+乳腺癌脑转移患者立体定向放射手术和T-DM1联合治疗客观有效率约为75%，同期治疗的患者中50%出现局部脑坏死，而序贯组则为28.6%。所以在立体定向放疗联合T-DM1治疗脑转移时也要非常谨慎。当然，其他抗HER2治疗药物也有相应的常见不良反应，比如TKI类药物均能继发不同程度的腹泻，此时如果进行腹部或是椎体放射治疗，就要密切关注患者的消化道反应。因此，在进行放疗联合抗HER2药物治疗时，需要综合考虑药物常见不良反应及放疗部位，做到有效结合，提高患者的治疗安全性。

　　黄晓波教授:总体而言，对于有放射治疗指征和有放射治疗需要的HER2+脑转移乳腺癌患者，整体治疗首先要保证安全，其次再去选择放疗联合抗HER2同期治疗。小分子TKI能更好地通过血脑屏障，今年ASCO公布的关于小分子TKI药物ZN-1041药物的研究显示，ZN-1041与当前已获批的抗HER2 TKI相比，有更高的血脑屏障穿透性，可潜在用于治疗HER2+乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。实际上，无论是大分子单抗还是小分子TKI，与放疗联合应用都可以在15天左右增加血脑屏障的通透性，使药物在脑转移病灶中的血药浓度大幅度提升。所以，临床中需要进一步探讨放疗和靶向治疗联合应用的时机。

　　基于目前的临床研究和临床实践经验，在HER2+乳腺癌脑转移患者中，我们对于放疗联合抗HER2治疗的同期应用仍持有保守态度。因为晚期乳腺癌患者身体耐受性较差，前期大多进行了多药物和多系统局部治疗，此时同期进行放疗可能会导致严重的药物毒性反应。既往有研究报道，HER2+乳腺癌脑转移患者立体定向放射手术和T-DM1联合治疗在同期治疗时会出现局部脑坏死的治疗副作用。因此，对于活动性脑转移患者，以及既往经过局部治疗的患者，放疗与抗HER2治疗两者联合同期治疗的风险更大，所以建议晚期乳腺癌脑转移患者序贯应用放疗及抗HER2治疗。

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