在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、中国西湖大学和荷兰莱顿大学医疗中心的研究人员发现找出一个数字可以帮助他们发现最危险的癌细胞。他们还发现细胞用来制造RNA的基因数量是是一种可靠地指示细胞发育状况的指标，这一发现可能使得靶向致癌基因更加容易。相关研究结果发表在2020年1月24日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell transcriptional diversity is a hallmark of developmental potential”。

　　引发癌症的细胞被认为是干细胞，它们是难以发现的细胞，可以自我增殖并产生特化组织，比如皮肤或肌肉。当它们变坏时，它们会产生癌症。

　　论文通讯作者、斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所成员、生物医学数据科学助理教授Aaron Newman博士说，“目前，靶向疗法主要针对特定的基因或分子，而这些基因或分子中的绝大多数可能并非是癌症干细胞特异性的。这些疗法通常不会在很长的时间内发挥作用。但是，如果你能够识别出分化程度最低的细胞，然后寻找它们的特异性标志物，那么寻找靶基因就不再是一场猜谜游戏。”

　　这项研究的发现也具有重要意义，这是因为鉴定多种组织中的干细胞是再生受损或功能异常的组织的重要步骤。

　　这些研究人员发现随着干细胞的分化程度越来越高，它们越来越像成年细胞，它们表达的基因越来越少。在此之前，其他人已注意到这种关联性，并认为这可能是一个有趣的巧合。但是，Newman和他的同事们是首次对公共数据库中的数千项单细胞基因测试进行分类，并且证实这种模式是一致的和可靠的。

　　Newman和论文共同第一作者Gunsagar Gulati将细胞中表达的基因数量的测量结果与每个基因产生的RNA拷贝数的测量结果相结合，以此作为开发计算机算法CytoTRACE的基础。这种算法旨在确定细胞的发育程度。

　　肿瘤细胞是多样化的

　　癌性肿瘤可以包含数百万个细胞，每个细胞可能具有成千上万个基因突变。肿瘤中的细胞是多样化的。大多数癌细胞是会自然死亡的分化细胞，而更加危险的癌症干细胞或肿瘤起始细胞则相对较少。这些细胞很难找到，因此难以使用当前方法进行表征，但是使用CytoTRACE更容易发现它们。

　　论文共同第一作者Shaheen Sikandar博士说，“作为一名癌症研究人员，我发现最令人兴奋的是，这种工具可帮助我们找到长期以来已知导致治疗抵抗性、转移和治疗后复发产生耐药性的肿瘤起始细胞。”

　　论文共同作者、斯坦福大学医学教授Michael Clarke博士是首个在实体瘤中鉴定出癌症干细胞的研究人员。Clarke说，CytoTRACE分析单个细胞中产生的所有RNA的数据，它可以快速概括用传统方法需要数年才能完成的研究。Clarke说，“我们目前找到癌症干细胞的细胞标志物的方法是对可能很重要的标志物进行有根据的猜测，随后对这些细胞进行分类并寻找干细胞活性。”

　　他说，在此之前，科学家们一次只能观察相对较少的标志物，因此需要进行大量的分类和分析，最后，他们可能只能部分地成功找到较好的他们寻找的干细胞标志物。“CytoTRACE允许我们做的是首先找到干细胞或祖细胞，然后研究它们的表面上具有哪些独特的标志物。”

　　在这篇论文中，这些研究人员描述了使用CytoTRACE查询三阴性乳腺癌的单细胞RNA数据。三阴性乳腺癌较为罕见但更加危险，这是因为这种肿瘤的生长并不依赖于医生们治疗乳腺癌时通常靶向的生化途径。CytoTRACE不仅可以鉴别癌症干细胞的已知标志物，还可以发现以前认为不重要的标志物。

　　寻找其他与疾病相关的干细胞的潜在工具

　　Newman说，CytoTRACE还有潜力改变科学家们寻找与其他疾病相关的干细胞的方式。他说，“这种工具可能也可用于寻找阿尔茨海默病或其他退行性疾病等疾病的治疗方法。在退行性疾病中，干细胞功能的丧失可能是这种疾病过程的一部分。”

　　再生医学，即通过干细胞的活性修复患病或受损的组织，需要分离出给定组织特异性的干细胞群体。比如，要再生骨骼、心脏或眼睛，科学家们必须首先找到负责再生这些器官的干细胞。这些研究人员说，发现这些正常干细胞特有的标志物与寻找癌症干细胞标志物的过程非常相似，这也就是说，这是有根据的猜测、运气和实验室大量研究工作的结果。CytoTRACE可以极大地缩短这一过程。

　　Gulati说，“开发CytoTRACE的主要动机之一是构建一种可以快速准确地鉴定人类干细胞的工具。但是，我们希望解答的另一个重要问题是，当细胞从一种状态转变为另一种状态时，细胞的内部功能如何发生变化。这项研究开辟了一条全新的研究途径来研究基因表达和DNA结构的全局变化如何影响细胞状态。”

　　Newman说，总体而言，这项研究展现了利用大数据通过计算机研究促进生物学和医学发展的力量和前景，而这种计算机研究可作为实验室发现的补充。

　　他说，“在我们的实验室中收集所有这些数据是不可能的，但是通过使用公共数据库并提出正确的问题，在生物学和医学上取得基础发现的可能性越来越大。”(生物谷 Bioon.com)

　　参考资料：

　　1.Gunsagar S. Gulati et al. Single-cell transcriptional diversity is a hallmark of developmental potential. Science, 2020, doi:10.1126/science.aax0249.

　　2.A single number helps data scientists find most dangerous cancer cells

　　https://medicalxpress.com/news/2020-01-scientists-dangerous-cancer-cells.html