小细胞肺癌（SCLC）是恶性程度最高的肺癌，在肺癌中占比约15%，分化程度低，恶性程度高，倍增时间短，不采用化放疗治疗的情况下，预后很差，平均3-6个月左右；另一特点是对化放疗非常敏感，即通过化放疗治疗效果非常好，初期有效率很高；第三个特点，复发（进展）率较高，因此总体情况不容乐观，5年（以上）生存率仅为6%左右。复发后的二线及后线治疗方案有限，疗效一般，副作用不小。

　　近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法彻底改变了多年来SCLC只能放化疗一条路走到底的治疗格局，为小细胞肺癌患者带来曙光。FDA批准阿特朱单抗（Tecentriq）联合化疗用于一线，纳武利尤单抗（O药）与帕博利珠单抗（K药）单药用于三线，今天将要介绍的CheckMate032研究，主角是全球第一个上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。

　　一、小细胞肺癌双免疫联合治疗最新研究结果出炉

　　从2015年ESMO大会上第一次公布数据，无论敏感还是耐药复发SCLC都能从纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗中获益，到2017年NCCN指南将纳武利尤单抗±伊匹木单抗作为复发SCLC二线治疗新推荐，再到2018年FDA批准纳武利尤单抗单药治疗复发SCLC。这些都说明了纳武利尤单抗±伊匹木单抗成为治疗复发SCLC的一种重要方案。

　　近期，纳武利尤单抗单药治疗以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗复发SCLC的CheckMate032研究最新数据发表在《胸部肿瘤学杂志》上。研究结果显示，双免疫联合治疗用于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者的总缓解率（ORR）获益显著优于单药，副作用可控。

　　二、“去化疗”，双免疫联合治疗为小细胞肺癌患者提供了一种全新的治疗选择

　　共有253例患者接受治疗，所有患者都接受过1-2种化疗方案。其中147例患者接受了纳武利尤单抗单药治疗，方案为静脉输注纳武利尤单抗3mg/kg，每两周一次；另外96例纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合用药患者，方案为静脉输注纳武利尤单抗1mg/kg以及伊匹木单抗3mg/kg每三周一次；一共治疗四个周期。此后输注纳武利尤单抗3mg/kg，每两周一次来进行维持治疗。主要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、安全性等。两组的随访时间分别为11.9个月（纳武利尤单抗）和11.2个月（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），具体结果如下：

　　◆客观缓解率（ORR）：纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合用药的ORR为21.9％，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为11.6％；相比于单药治疗，联合用药的ORR翻倍，也就是说双免疫联合用药治疗复发性SCLC的疾病缓解响应更深。

　　◆总生存期（OS）：纳武利尤单抗单药治疗的中位OS为5.7个月，而纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗的OS为4.7个月。24个月OS率分别为17.9％（单药组）和16.9％（联合组）。从OS数据看，联合用药对于单药治疗并没有带来生存期的显著延长，虽然ORR的收益较为明显，但是并没有转化到较长的OS上。

　　◆无进展生存期（PFS）：纳武利尤单抗单药治疗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗的中位PFS分别为1.4个月和1.5个月。3个月的PFS发生率分别为19.8%和31.6%，6个月的PFS发生率分别为15.9%和22.1%，12个月的PFS发生率分别为9.5%和11.9%，意味着治疗1年后，双免疫联合治疗的患者中有11.9%的人群使用此方案仍然有效。双免疫联合治疗的优势主要体现在早期，后期收益变小可能与因不耐受而停药的影响有关。

　　◆持续缓解时间（DoR）：纳武利尤单抗单药治疗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合用药的中位DoR分别为15.8个月和10.0个月。与单独使用纳武利尤单抗相比，双免疫联合治疗的DoR更短。目前还不能确定双免疫联合治疗的早期停用是否会影响疾病进展，相关结果和分析还会继续进行，癌度也会继续追踪。

　　◆安全性方面，与治疗相关的3-4级不良事件发生率分别为12.9％（纳武利尤单抗）和37.5％（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）。单药治疗主要的不良反应是疲劳，双免疫联合治疗导致的不良反应为疲劳、腹泻等。

　　TMB作为一个潜在的生物标志物，在研究中显示出了独特的优势。研究结果表明，不管是免疫单药，还是双免疫联合治疗对TMB高的SCLC患者都有潜在的生存益处，两组治疗的中位总生存期分别为10.7个月、6.6个月。而对于中、低TMB患者，两种治疗方式较为相似。

　　三、全线治疗创新，纳武利尤单抗为小细胞肺癌患者带来新的希望

　　近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法彻底改变了SCLC的治疗格局，为小细胞肺癌患者带来曙光。纳武利尤单抗与依匹木单抗的Checkmate032研究作为其中的代表，展现出良好的应用前景。该联合方案作为复发SCLC二线治疗新推荐，说明医学界认可联合疗法让患者的疾病缓解得更深，，其主要收益体现在治疗的早期，也体现在高TMB患者临床收益更大上面。

　　至于联合方案的毒性，我们也期待研究人员能不断的优化治疗方案，争取给患者们带来更长的生存时间和生存质量。

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