Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源基因(KRAS)是人类癌症中最常见的突变癌基因，编码一种鸟苷三磷酸酶(GTPase)，调节信号转导。据统计，约13%的非小细胞肺癌(NSCLC)和1%-3%的结直肠癌和其他癌症会发生RAS p.G12C突变。KRAS突变经常与靶向治疗的抵抗和癌症患者的预后不良有关。然而，目前仍没有被批准的选择性KRAS抑制剂。

　　Sotorasib是一种小分子药物，可特异性地且不可逆转地抑制KRASG12C。ERK是KRAS的一个关键下游效应因子，可持久抑制KRAS p.G12C肿瘤鼠肿瘤生长。临床前研究表明，Sotorasib可抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化。

　　近日，美国德克萨斯大学安德森癌症中心David S. Hong联合斯隆·凯特林纪念癌症中心Bob T. Li团队在《NEJM》杂志在线发表了题为“KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors”的论文，研究了KRASG12C抑制剂Sotorasib治疗晚期实体瘤的疗效。

　　doi: 10.1056/NEJMoa1917239

　　针对KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者，研究人员进行了一项关于sotorasib的1期临床试验。患者每日口服一次sotorasib。主要终点是安全性，关键次要终点是药代动力学和客观缓解。中位随访时间为11.7个月。

　　剂量递增和扩展队列研究共纳入129例患者，其中59例NSCLC患者、42例结直肠癌患和28例其他类型的癌症患者。107名患者(82.9%)停止治疗;停止治疗的最常见原因是疾病进展。截至2020年6月1日数据截止日，已有54名患者(41.9%)死亡。中位疗程为3.9个月(0~16.6个月)。治疗3个月以上74例(57.4%)，6个月以上38例。

　　患者特征

　　安全性研究未观察到剂量限制性毒性作用，没有与治疗相关的不良事件导致死亡。125名患者(96.9%)发生了不良事件，最常见是腹泻(29.5%)、疲劳(23.3%)和恶心(20.9%)。共有73例患者(56.6%)发生治疗相关不良事件;15例患者(11.6%)在治疗过程中发生了3或4级不良事件。

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