靶向治疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式，尤其是针对肺癌常见的突变EGFR，已上市的靶向药已经从一代发展到二代、三代，四代靶向药也正在研发中，使得患者的生存和生活质量得到了显著的提升。

　　尽管EGFR靶向药的出现能让不少患者跨越长生存大关，但耐药问题却不可避免，通常情况下，一线使用EGFR靶向药平均发生的耐药时间为9-20个月[1]。

　　那么，当EGFR靶向药出现耐药后，患者又该怎么办呢？

　　01、EGFR靶向药耐药，指南这样推荐

　　EGFR靶向药耐药后的应对策略，NCCN指南中给出了根据有无症状和进展模式的处理推荐。

　　1.如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代靶向药，暂时不更换治疗手段，但要严密监测，一旦突然出现快速进展可以及时发现。

　　2.对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代靶向药治疗，加上局部病灶治疗。

　　3.对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略。

　　值得注意的是，在到具体的治疗方式和药物选择层面，需要根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。临床上，EGFR靶向药耐药后，应尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，根据耐药机制制定下一步用药策略。

　　想要了解更多EGFR耐药机制和治疗策略，点击查看：《肺癌患者碰到靶向药耐药“死胡同”该何去何从？免疫治疗可破局》）

　　如果经基因检测后找到了耐药突变，并且有相应的靶向药可以用，无疑是比较幸运的。但耐药患者中有部分是耐药机制不明，或者出现FGFR融合、PI3K突变等没有相应靶向药物的靶点，近年来，多项创新疗法的出现有望帮助患者破除耐药困境。

　　02、多项创新疗法，有望突破耐药困境

　　1.双靶向疗法

　　2022年世界肺癌大会（WCLC）报道了CHRYSALIS-2研究队列C的初步分析结果[2]，队列C评估了EGFR/c-MET双靶点特异性抗体埃万妥单抗、第三代EGFR靶向药拉泽替尼以及含铂化疗治疗携带EGFR突变的复发/难治性非小细胞癌患者的效果。此次研究纳入的患者都是治疗后进展的，此前的治疗包括奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼和铂类化疗等。

　　研究结果显示，采用埃万妥单抗、拉泽替尼和化疗构成的组合疗法，在中位随访时间为7.1个月时，总缓解率达到50%，75%的患者无进展并继续接受治疗。

　　除了上述研究外，美国丹娜-法伯癌症研究所胸部肿瘤专家Juliarotow医生曾提出靶向药耐药后，可以通过联合使用靶向药来抑制病情（如二代联合三代靶向药治疗发生耐药的EGFR突变肺癌患者）。

　　2.免疫联合化疗

　　免疫治疗是近几年兴起的治疗手段，在非小细胞肺癌治疗中表现出色。那么，对于EGFR靶向药耐药后的晚期非小细胞肺癌患者，能否通过免疫治疗获益呢？

　　2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的一项二期临床研究（NCT03242915）[3]探索了帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的效果。该研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性非小细胞肺癌患者，其中EGFR突变26例，ALK融合7例。

　　研究结果显示，EGFR亚组客观缓解率达42.3%，中位无进展生存期8.3月，中位总生存期22.2月；ALK亚组客观缓解率28.6%，中位无进展生存期2.9月，中位总生存期2.9月。

　　此外，2021年发表的替雷利珠单抗相关研究中[4]，一项研究招募了40位EGFR靶向药治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。

　　结果显示，32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。

　　3.免疫联合抗血管生成药物

　　2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMOAsia）中，公布了ORIENT-31研究的数据[5]，证实PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗能够延长EGFR靶向药耐药群体的无进展生存期。

　　研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者，包括①一、二代EGFR靶向药治疗进展且T790M阴性；②一、二代EGFR靶向药治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR靶向药治疗进展；③一线接受三代靶向药治疗进展。

　　结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗组的客观缓解率为43.9%，中位无进展生存期为6.9个月；化疗组的客观缓解率仅为25.2%，无进展生存期仅为4.3个月。

　　此外，正在进行的2022年欧洲免疫肿瘤学大会（ESMO-IO），公布了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和白蛋白紫杉醇治疗EGFR靶向药耐药的晚期非小细胞肺癌的初步研究结果[6]。

　　该研究入组14位EGFR靶向药治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和白蛋白紫杉醇进行治疗。

　　研究数据截止到2022年8月26日，中位随访11.2个月，中位无进展生存期达到7.0个月；客观缓解率为66.7%，中位缓解持续时间为5.3个月，疾病控制率高达100%；整体的耐受性良好，中位治疗持续时间达到6.3个月。

　　总结

　　虽然对于晚期非小细胞肺癌患者来说，不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。但是，肺癌患者出现耐药并不等于失去希望，经过合理的治疗后仍可以获得长期生存。

　　2018年EGFR靶向药耐药后的治疗还是一片“无人区”，现已是百花齐放，相信随着研究的不断深入，将会为肺癌患者带来更多治疗方案，显著延长患者的生存期。

　　科普君提醒，由于不同患者身体情况、耐药机制等不同，耐药后的治疗方案也并不相同，因此需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。

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