在过去十年中，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断测试、治疗和预后方面取得了重大进展。最重要的进展之一是确定了定义NSCLC子集的特定基因改变。2007年首次描述了NSCLC中的ROS1重排。大约1%-2%的NSCLC患者存在这种重排，这已成为多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的成功靶点。2016年，克唑替尼是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个用于治疗晚期ROS1NSCLC的TKI。从那时起，恩曲替尼和劳拉替尼成为治疗选择。目前正在开发具有更好颅内活性的更有效的TKI。下边我们将重点关注携带ROS1晚期NSCLC患者的用药管理，深入了解这一NSCLC亚组的新兴疗法。

　　01、克唑替尼（crizotinib）

　　根据?项临床前、回顾性和前瞻性研究的结果，克唑替尼多年来?直代表ROS1阳性NSCLC?线治疗的金标准。NCCN指南自2013年1月起推荐克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC，FDA于2016年3月11日批准克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC。ROS1的批准基于一项I期单臂研究(PROFILE1001)，该研究显示研究者评估的客观缓解率(ORR)为72%（95%置信区间(CI)58–84），独立放射学审查（IRR)ORR为66%(95%CI51–79)，IRR中位反应持续时间(DoR)为17.6个月。2020年CSCO已将克唑替尼作为ROS1阳性的晚期NSCLC治疗I级推荐。

　　OO12-01研究【1】评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性，结果显示:IRR的ORR为71.7%（95%CI，63.0%至79.3%），其中17例完全缓解，74例部分缓解。IRR的中位无进展生存期为15.9个月（95%CI，12.9至24.0个月）。该研究证明了在东亚ROS1阳性晚期NSCLC患者中使用克唑替尼具有临床意义的获益和持久反应。

　　一项研究【2】描述了接受克唑替尼治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者的真实世界结果。与临床试验相比，接受克唑替尼治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者预后较差。研究发现中位总生存期为36.2个月，比PROFILE1001短，但与东亚(OO12-1)临床试验相似。与临床试验中调查的人群相比，该真实世界人群年龄较大，吸烟者和ECOG体能状态较差的患者比例更高。尽管如此，研究结果支持克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者人群中的临床获益。

　　02、恩曲替尼（entrectinib)

　　恩曲替尼是?前可?的另?种?服TKI，可有效治疗ROS1重排的NSCLC，由于其具有穿过?脑屏障的潜?，因此对脑转移特别有效。8月15日，中国国家药品监督管理局正式批准了恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。值得注意的是，在2022版CSCO指南制定时，恩曲替尼尚未在国内获批上市，因此推荐为一线治疗药物，但仅作为Ⅲ级推荐。

　　在针对恩曲替尼在ROS1融合阳性NSCLC中的长期疗效和安全性的综合分析中【3】显示：在168名ROS1TKI初治患者中，中位生存期随访时间为29.1个月。ORR为68%;中位DoR为20.5个月。中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位OS为47.8个月。在25例可测量基线CNS转移患者中，颅内ORR为80%（95%CI：59.3-93.2），中位颅内DoR为12.9个月，中位颅内PFS为8.8个月。在既往克唑替尼治疗仅中枢神经系统进展的18例患者中，2例达到部分缓解（11%），4例病情稳定（22%）。在该队列的7名可测量CNS疾病患者中，颅内ORR为14%（1例部分缓解）。

　　在最近2022年IASLC世界肺癌大会上【4】证明了恩曲替尼在ROS1融合阳性包括CNS转移的NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示172例接受恩曲替尼治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为67.4%，60名基线CNS转移患者的客观缓解率(ORR)为63.3%，而112名无基线脑部疾病患者的客观缓解率(ORR)为69.6%。在67例接受恩曲替尼一线治疗的患者中ORR为68.7%，中位PFS和OS分别为17.7和47.7个月。

　　03、塞瑞替尼(Ceritinib)

　　之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究，研究共纳入32例晚期NSCLC患者，除2例患者外，所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次，1次/日的治疗。

　　客观缓解率为62%（95%CI,45%~77%），其中1例完全缓解，19例部分缓解；缓解持续时间为21.0个月（95%CI,17~25个月）；疾病控制率为81%（95%CI,65%~91%）。所有患者中位无进展生存期为9.3个月（95%CI,0~22个月），未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月（95%CI,1~37个月）。中位总生存期为24个月（95%CI,5~43个月）。

　　04、劳拉替尼(lorlatinib)

　　劳拉替尼是一种有效的脑渗透剂第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向ALK和ROS1，对大多数已知耐药性具有临床前活性ALK和ROS1的突变。

　　2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。结果显示，总人群的ORR达到41%。未接受过靶向治疗的患者ORR达到62%，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。

　　05、瑞普替尼（Repotrectinib）

　　在TRIDENT-1试验中，探究了新一代的TKI药物瑞普替尼（Repotrectinib）作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效。在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有6例达到了确诊反应（CR）。在该人群中报告的客观缓解率（ORR）为86％，缓解持续时间（DoR）为0.9个月至2个月。值得注意的是，在数据截止时，所有对治疗有反应的患者仍然有反应！

　　06、他来替尼(Taletrectinib)

　　2022年8月3日，FDA授予taletrectinib突破性疗法资格【5】，用于治疗未接受过ROS1抑制剂治疗或之前接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成年患者。该名称基于正在进行的2期TRUST试验(NCT04395677)的结果，该试验评估了总体反应率(ORR)的主要终点和包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)在内的次要终点和安全性。

　　在TRUST中，克唑替尼初治患者的ORR为92.5%，DCR为95.5%。克唑替尼预处理患者的ORR为50.0%，DCR为78.9%。此外，在5名ROS1G2032R突变患者中，ORR为80%，其中4名达到部分反应，1名达到稳定疾病。在具有可测量脑部病灶的患者中，颅内ORR为91.7%，颅内DCR为100%。两个队列均未达到中位PFS。

　　07、卡博替尼(Cabozantinib)

　　卡博替尼是?种可?服的多靶点TKI（对AXL、KIT、MET、RET、ROS1、VEGFR2、TIE2有活性），?前可?于肾细胞癌和甲状腺髓样癌。卡博替尼在对克唑替尼和塞瑞替尼产?耐药性的ROS1阳性NSCLC患者中显?出疗效。报告了四名既往接受过治疗的患者（其中三名接受过克唑替尼和?瑞替尼）的病例系列【6】的结果；在该系列中，卡博替尼在?名患者中实现了100%DCR和OR，?中位PFS范围为4.9?13.8个?。

　　然?，尽管卡博替尼在克服获得性耐药ROS1突变??取得了可喜的成果，但与其他TKI相?，该药物的特点是具有挑战性的毒性特征，报告的最常?AE是中性粒细胞减少、??病和肺栓塞。

　　小结

　　总之，转移性NSCLC的治疗前景正在以令人难以置信的速度快速变化，ROS1重排也不例外。随着ROS1TKI的不断发展，治疗顺序变得更具挑战性。在治疗决策中需要权衡几个因素，例如CNS活性、耐药机制和耐受性。时至今日，克唑替尼和恩曲替尼是这些患者的标准一线治疗药物。劳拉替尼在二线环境中具有超适应症；然而，它缺乏抗G2032抗性突变的活性。确定克服这种突变的治疗策略至关重要。Repotrectinib和taletrectinib是很有前途的下一代抑制剂，有可能靶向这种突变并改变ROS1NSCLC的治疗前景【7】。

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