根据2b期HERIZON-BTC-01试验(NCT04466891)的一线数据，在既往接受过治疗的her2扩增和表达的胆道癌患者中，zanidatamab单药治疗产生了缓解。

　　全球性、多中心、开放标签、单组HERIZON-BTC-01研究在既往接受过治疗的HER2扩增(通过肿瘤组织原位杂交(ISH)集中确定)患者中评估了扎尼他单抗单药治疗。肿瘤组织HER2免疫组织化学(IHC)染色为2+或3+的患者被纳入队列1，即主要疗效队列。队列2包括肿瘤组织HER2IHC0或1+染色的患者。

　　本试验的主要终点是根据RECISTv1.1标准评估的icrORR。次要终点包括DOR、DOR至少16周的患者比例、疾病控制率、无进展生存期、总生存期和安全性。

　　根据独立集中审核(ICR)，接受双特异性抗体治疗的患者达到了经证实的41.3%(95%CI,30.4%~52.8%)的客观缓解率(ORR)。此外，中位缓解持续时间(DOR)为12.9个月(95%CI,5.95~未达到)。在安全性方面，本试验的结果与之前其他研究中报告的zanidatamab单药治疗的数据一致，未发现新的安全性信号。

　　我们非常高兴地报告herion-BTC-01临床试验的这些正面数据，进一步支持zanidatamab作为her2扩增和表达的BTC的新型无化疗治疗选择的潜力。这些数据表明，在目前有限的治疗方案基础上，zanidatamab作为一种药物，改善了难治性疾病患者当前的标准治疗。”Zymeworks首席医疗官NeilJosephson医学博士说。“我要感谢所有参与这项重要研究的患者、他们的家人和研究人员。”

　　HERIZON-BTC-01的完整结果预计将在2023年的医学会议上公布。

　　当前BTC中的靶向HER2治疗

　　人表皮生长因子受体2(EGFR2或HER2或ERBB2)属于酪氨酸激酶受体家族，具有四个不同的结构域，在配体结合后发生同源或异源二聚。因此，内在酪氨酸激酶结构域激活并触发下游信号级联，包括MAPK和PI3K/PKB通路，这对细胞生长/增殖和恶性转化至关重要。目前，这些是胃癌、食管癌和乳腺癌靶向治疗的可靠预测生物标志物。然而，最近的研究表明，在BTC中存在HER2畸变。

　　在BTC中靶向HER2扩增的最有希望的方式之一是曲妥珠单抗，它是一种人源化单克隆抗体，能够结合HER2的细胞外结合域。它抑制信号通路并诱导HER2降解。目前，曲妥珠单抗与tipifarnib(一种已知可阻断RAS信号的法尼基转移酶抑制剂)联合使用的一期研究正在评估中。

　　美国国立癌症研究所治疗选择分子分析(NationalCancerInstituteMolecularAnalysisforTherapyChoice,NCI-MATCH)试验验证了ADC药物T-DM1的有效性。HER2高表达患者的PFS为3.1个月，这一数值并不令人满意。

　　mpathway篮式试验验证了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗在HER2扩增/过表达队列中的肿瘤未知效应。本研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效高于曲妥珠单抗-T-DM1，支持这种方法具有更好的抗癌质量效果。ADC药物DS-8201也正在HER2改变的患者中进行评估。Neratinib是一种口服、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，正在进行SUMMIT篮试验的二期研究(NCT01953926);结果令人鼓舞，在25例胆管癌（CCA）患者中，客观缓解率为16%，临床获益率为28%。

　　关于zanidatamab

　　zanidatamab是一种新型的、人源化的、双特异性的、igG1样的单克隆抗体，针对HER2的近膜胞外结构域和二聚体结构域。zanidatamab独特的结合谱驱动了多种作用机制，包括在一系列表达水平上与HER2的结合，受体簇的形成，以及导致HER2下调的受体内化。zanidatamab还抑制生长因子依赖和生长因子不依赖的肿瘤细胞增殖，并激活免疫介导的反应，包括抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞吞噬和互补依赖的细胞毒性。与曲妥珠单抗相比，zanidatamab在不同HER2过表达的肿瘤细胞类型和不同HER2表达水平下具有更强的体外和体内抗肿瘤活性。来自人类细胞系和动物模型的结果表明，zanidatamab也可能对HER2低表达的肿瘤具有临床活性。

　　在先前的首次人体、多中心、1期、剂量递增和扩展试验中(NCT02892123)，评估了Zanidatamab在一系列HER2表达或扩增实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。第1部分的主要目标是确定最大耐受剂量，最佳生物剂量，或推荐剂量的Zanidatamab。第2部分的主要目的是评估Zanidatamab的安全性和耐受性实体瘤的单药治疗。

　　在第1部分(n=46)中，未检测到剂量限制毒性，且未达到最大耐受剂量。第2部分的推荐剂量(n=22胆道癌;结直肠癌N=28;其他her2表达或her2扩增的癌症n=36;总n=86)为20mg/kg，每2周。132例患者中有4例(3%)报告了6例3级治疗相关不良事件。在第二部分，31(37%;83例可评估患者的95%CI为27~487，客观缓解得到证实。无与治疗相关的死亡。

　　基于该研究结果，FDA于2020年11月30日授予zanidatamab突破性疗法称号，用于治疗先前接受过治疗的HER2基因扩增胆道癌（BTC）患者。

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