溶瘤病毒(OV)是一类很有前途的新兴抗肿瘤免疫疗法，它利用具有复制能力的病毒来感染和优先裂解肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。迄今为止，全球已批准4种OV和1种非溶瘤病毒用于癌症的治疗。本文总结了目前用于晚期实体瘤的OV疗法及联合策略新进展及可能的抗肿瘤机制。

　　2005年，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准第一个溶瘤腺病毒药物-重组人5型腺病毒联合化疗用于晚期鼻咽癌患者的治疗。

　　T-VEC于2015年获得FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗。Talimogene laherparepvec(T-VEC)是一种基因工程改造的1型溶瘤单纯疱疹病毒(HSV1)，可优先在肿瘤细胞中复制并诱导抗肿瘤免疫反应。

　　ECHO-7获批之后，因生产问题而停产。Teserpaturev是一种第三代基于HSV1的OV，2021年已在日本获批用于恶性神经胶质瘤患者。

　　2022年12月，FDA 批准了首款编码IFNα-2b的非溶瘤腺病毒的基因疗法nadofaragene firadenovec用于卡介苗(BCG)无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。

　　溶瘤病毒用于新辅助治疗

　　临床研究显示，免疫检查点抑制剂(ICI)用于肿瘤的新辅助治疗时，临床反应显著。在SWOG S1801研究中，313例可切除III-IV期黑色素瘤患者被随机分配接受新辅助或辅助帕博利珠单抗。结果显示，接受三剂新辅助帕博利珠单抗后续接受辅助帕博利珠单抗患者的2年无事件生存(EFS)率为 72%，而仅接受辅助帕博利珠单抗患者为49%。新辅助免疫治疗的这种明显优势有些争议，尽管如此，新辅助免疫疗法很有潜力，但在评估和实施方面可能有些临床问题和挑战。

　　OV可能适合用于新辅助疗法，它能够诱导“原位”疫苗接种效果，从而允许个体化肿瘤特异性免疫反应，并且还可能诱导T细胞浸润到具有免疫“缺失”微环境的肿瘤中。一项开放标签、随机 II 期试验评估了新辅助T-VEC治疗的疗效，研究纳入150例可切除IIIB-IVM1a期黑色素瘤患者，主要终点为2年无复发生存期(RFS) 。分别有76例和74例患者被随机分配接受6剂T-VEC序贯手术或单独手术治疗。T-VEC组和仅手术组的2年RFS分别为29.5%和16.5%(HR= 0.75，80% CI 0.58–0.96)。2年随访时，T-VEC也可改善次要终点总生存期(OS)(88.9% vs 77.4%，HR= 0.49，80% CI 0.3–0.79)。3年随访时，T-VEC对比单独手术仍有RFS和OS获益。接受T-VEC治疗患者的病理学完全缓解率为17%，且肿瘤部位CD8 + T细胞密度增加。该研究提示，可考虑给予临界可切除患者短程新辅助T-VEC治疗。

　　OV联合疗法策略与优势

　　OV消除肿瘤细胞的机制与其他抗癌疗法明显不同。因此，OV是与大多数其他疗法联合应用的理想疗法，包括全身化疗、免疫疗法、靶向疗法和放射疗法。此外，OV的毒性特征有限，通常不会与其他疗法相关的不良事件重叠。临床前研究和早期临床研究都显示，OV与其他疗法联合时，抗肿瘤活性得到改善。例如，ICI通常在免疫细胞浸润有限的瘤种中疗效较差，即所谓的“免疫沙漠”表型，而OV可促进免疫细胞募集到肿瘤微环境中。此外，ICI 的有效性可能取决于局部 PD-L1的表达，不同瘤种和患者间都有所不同。研究显示，OV可诱导PD-1和PD-L1的表达，这可能通过感染病毒后产生IFNγ诱导。

　　OV联合ICI

　　一项II期随机试验探索了T-VEC 联合伊匹木单抗对比伊匹木单抗用于198例转移性黑色素瘤的疗效。结果显示，联合组和伊匹木单抗组的客观缓解率(ORR)分别为39%和18%(OR 2.9，95% CI 1.5–5.5，P?= 0.002)。且联合疗法未引起明显的其他不良事件。此外，联合组有52%患者显示出内脏病灶的消退，而伊匹木单抗组为23%，这提示了所谓的“远隔效应”。

　　一项Ib期试验显示，帕博利珠单抗+ T-VEC用于21例晚期黑色素瘤患者的ORR为 62% 。该研究中，在帕博利珠单抗之前给予T-VEC两次，导致了局部PD-L1表达和肿瘤微环境中CD8 + T细胞浸润的增加。值得注意的是，在基线时缺乏可检测到的T细胞浸润和/或炎症基因特征的某些肿瘤患者仍然达到完全缓解，这提示T-VEC促进了ICI 的应答。基于此，研究者开展了MASTERKEY-265研究，但研究未能达到双重PFS和OS主要终点。值得指出的是，MASTERKEY-265研究中T-VEC和帕博利珠单抗同时给药，而在I期研究中，帕博利珠单抗被延迟至两次T-VEC给药之后。更早接触ICI，理论上可以促进抗病毒免疫反应，从而导致更快的病毒清除。此外，OV和ICI的活性可能取决于多种因素，包括肿瘤组织学类型和患者特异性免疫因素等。

　　除了T-VEC之外，其他 OV包括HSV、呼肠孤病毒、痘病毒、柯萨奇病毒和腺病毒，也在与ICI 联合应用的探索中。

　　OV联合CAR T

　　由于OV能够在释放细胞因子(如 TNF、IL-2和IL-15)和趋化因子(CXCL9、CXCL10)等后促进T细胞向肿瘤募集，因此，研究者也正在评估OV与嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的价值。临床前研究提示，OV是一种有潜力的治疗策略，可将CAR T细胞疗法的获益扩展到实体瘤中，一项将溶瘤腺病毒与HER2特异性CAR T疗法相结合的研究目前正在进行中(NCT03740256)。

　　OV联合放疗

　　有证据表明，OV与放疗联合可能会促进远隔效应。放疗可能会增加病毒复制和增加细胞间的抗原呈递。虽然临床经验有限，但表达人端粒酶逆转录酶启动子OBP-301的溶瘤腺病毒联合放疗在13例患者中表现出良好的安全性和有希望的活性(通过内窥镜肿瘤内注射并同步放疗治疗无法耐受标准疗法的患者)。此外，T-VEC+放疗用于接受手术切除软组织肉瘤患者、黑色素瘤和其他实体瘤患者的疗效正在探索中。

　　OV联合化疗

　　传统的细胞毒剂，例如DNA嵌入剂、核苷酸类似物或烷化剂，也考虑可与OV联合使用。目前，关于OV联合细胞毒药物的临床数据有限，而新出现的数据正推动医生重新考虑使用此类联合方案。在一项纳入17例头颈部鳞状细胞癌患者的 II期研究中，T-VEC+放化疗可使14例(82.3%)患者达到缓解，接受手术患者中有93.3%(14/15)达到病理完全缓解。

　　OV联合靶向疗法

　　全身化疗可抑制快速分裂肿瘤细胞的增殖，而分子靶向疗法可抑制具有高度特异性突变的肿瘤细胞，从而提供个体化的治疗策略。例如，对于BRAF V600E突变黑色素瘤患者，BRAF/ MEK靶向治疗的反应率通常较高(60%–70%)，但初始治疗后会出现获得性耐药。因此，研究者正在探索将靶向治疗与OV疗法联用。临床前研究已初步显示出该联合策略具有较好的抗肿瘤活性。

　　关于OV联合其他疗法的临床前研究为临床研究的开展提供了很大的支持。但临床转化仍有一定的挑战性。需要进一步的机制研究以充分了解联合策略如何介导抗肿瘤活性。此外，也需要探索预测性生物标志物以指导临床开发。

　　有前途的新型OV

　　目前，在实体瘤中有几种OV处于临床开发的后期阶段。

　　神经胶质瘤

　　恶性神经胶质瘤是最具侵袭性的癌症之一，几乎无有效的治疗选择。神经胶质瘤患者通常会接受减瘤手术序贯放化疗。中位OS约为15个月。神经胶质瘤患者的治疗较复杂，需要全身给药的药物穿过血脑屏障，并且需要避免过度炎症的发生——可能导致严重的神经功能损伤。神经胶质瘤的治疗通常局限于中枢神经系统，因此，局部疗法例如OV是非常有潜力的治疗选择。神经胶质瘤细胞通常允许病毒感染(包括HSV1、腺病毒和脊髓灰质炎病毒)。

　　Teserpaturev是一种第三代基于HSV1的OV，已在日本获批用于恶性神经胶质瘤患者。单臂II期试验显示，复发和/或残留胶质母细胞瘤患者的1年OS率为84.2%。Teserpaturev的耐受性良好，发烧、呕吐、恶心和白细胞减少症是最常见的不良事件。溶瘤HSV1毒株G207也正在研究用于神经胶质瘤的治疗。该药物在12例高级别神经胶质瘤儿童患者中进行评估，仅发生1级不良事件。大部分患者(11/12)观察到缓解，中位OS为 12.2个月。

　　Tasadenoturev是一种基于5型腺病毒的OV，在12例弥漫性脑桥脑胶质瘤儿童患者中观察到75%患者的肿瘤直径减小。报告的严重不良事件包括3级头痛和肌无力。中位OS为17.8个月。Tasadenoturev的安全性和有效性在37例复发性恶性神经胶质瘤成年患者中得到进一步评估。结果显示，3年存活率为20%，其中3例患者接近完全缓解。只有2例患者发生治疗相关不良事件，均为1-2级。此外，基于RNA病毒的OV也在进行相关的临床研究。

　　膀胱癌

　　膀胱内输注BCG是目前接受中度风险尤其是高风险NMIBC手术患者的标准辅助治疗方案。对于BCG难治性NMIBC患者，有关于几种腺病毒的临床研究。CG0070是一种编码 GM-CSF的基于5型血清型腺病毒的OV，已在一项 I/II 期试验中进行评估。在接受一次或多次膀胱内输注的35例患者中，有希望剂量方案的完全缓解率为48.6%，中位缓解持续时间为10.4个月。在45例BCG难治性NMIBC患者的一项II期试验中，CG0070的6个月CR率为47%，耐受性良好。

　　基于一项III期多中心研究，一种复制缺陷型非溶瘤腺病毒Nadofaragene firadenovec 2022年已获FDA批准用于无BCG反应 NMIBC的治疗。

　　其他癌症

　　Seprehvir是一种基于HSV1716的OV，目前正在 I/II 期试验中评估其用于晚期实体瘤儿童和年轻(11-30岁)患者的有效性。初步数据表明无剂量限制性毒性。此外，HF10(基于HSV1的OV)+伊匹木单抗用于转移性或不可切除黑色素瘤患者的研究显示，HF10耐受性良好，24周的ORR为41%，68%患者疾病稳定。中位PFS为19个月，中位OS为21.8个月。HF10也在晚期皮肤肿瘤患者中进行评估。关于其他基于HSV1的OV——RP1，有研究正在评估与ICI联用治疗皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的疗效和安全性。ONCR-177 目前也在I期试验中，以评估单用或联合帕博利珠单抗用于转移性实体瘤的疗效。

　　呼肠孤病毒是普遍存在的双链RNA病毒。由于先前接触过，多数人体内都有针对该病毒家族的抗体，而过表达EGFR和/或激活RAS信号通路的癌细胞对呼肠孤病毒感染高度敏感。Reolysin是一种溶瘤呼肠孤病毒，已在多项临床试验中进行了评估，显示出良好的抗肿瘤活性和较好的安全性。在一项关于晚期胰腺癌的Ib期研究中，reolysin+帕博利珠单抗+化疗(5-氟尿嘧啶、吉西他滨或伊立替康)显示出良好的安全性和耐受性。10例可评估患者中有3例患者中观察到疾病控制，其中1例患者达到部分缓解，并持续17.4个月。仅2例患者发生 ≥ 3级不良事件。

　　结语

　　OV作为新型抗肿瘤免疫疗法显示出巨大的应用前景。由于可接受的安全性和其作用机制在很大程度与其他疗法不重叠，T-VEC与其他疗法联合显示出有希望的早期临床数据。许多其他有前途的OV也正在临床开发中，为更好地了解OV的生物学和免疫学特征，研究者也在探索关于OV的预测生物标志物。此外，监管机构、科学家、临床医生及专业协会间也正在探索如何更好的选择患者和设计研究，以期能将OV 的治疗潜力在癌症患者中得以充分实现。

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