在身体虚弱的患者群体中，晚期HCC的进展总是伴随着表现状态下降和肝失代偿的风险。因此，与大多数其他晚期实体肿瘤类型相比，晚期HCC患者接受二线治疗的可能性很小。

　　在临床试验中，IMbrave150的合格人群中，仅有44.2%接受索拉非尼治疗的患者后续接受了二线治疗。这种最佳的一线治疗选择的重要性与目前生物标志物的缺乏性形成了鲜明的对比。因此，目前的指南主要是基于治疗方案的毒性概况和注册试验的合格标准。通常不建议使用亚组分析中的疗效结果来指导临床实践，因为这些结果应该在后续的试验中进行验证。

　　一般来说，临床决策应考虑三个方面：肿瘤、患者和肝脏。不同的影响因素如图所示。

　　肿瘤因素

　　目前的国际指南支持使用免疫治疗联合作为晚期HCC的一线治疗，因为这些治疗方法已被证明在硬性临床终点方面优于索拉非尼。目前还缺乏对不同组合之间的正面比较。因此，需要生物标志物来指导治疗决策。一些有潜力的标志物已经在转录研究中被确定，但需要进一步验证。

　　例如，大量肿瘤样本中的基因表达模式识别了与免疫治疗反应相关的T细胞毒性和干扰素信号。这些结果需要进行前瞻性的验证。此外，在最近的一项荟萃分析中，非病毒性病因，即与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的HCC，与免疫治疗缺乏反应相关。临床前研究表明，NASH改变了免疫微环境，导致抗肿瘤CD4tT细胞减少。相比之下，HIMALAYA试验的亚组分析并没有证实这种关联。

　　因此，现在根据HCC的病因来指导临床实践还为时过早，但这一领域显然值得进一步研究。作为一个例外，信迪利单抗与IBI305的联合使用仅在病毒性HCC中进行了研究，因此不应用于非病毒环境。

　　约44%的HCC患者发生门静脉肿瘤血栓，是一个重要的消极预后因素。门静脉血栓形成是HIMALAYA、ORIENT-32试验和仑伐替尼REFLECT试验的排除标准。在后一项试验中，超过50%的肿瘤肝受累和胆管侵犯的患者也被排除在外。门静脉血栓形成患者纳入IMbrave150，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗-索拉非尼的生存率更优。因此，在伴门静脉栓时，这种组合是首选的一线治疗。

　　患者因素

　　患者因素目前是选择晚期HCC一线治疗选择时，最决定性的因素。每一种治疗方案都涉及到一个特定的安全性概况，需要与特定的患者相匹配。免疫障碍患者在使用免疫检查点抑制剂时需要特别关注。PD-(L)1阻断治疗与实体器官移植后患者T细胞介导的排斥反应风险非常高。因此，免疫检查点抑制剂是实体器官移植后HCC的绝对禁忌症。

　　自身免疫性疾病的患者大多被排除在涉及免疫治疗的临床试验之外。它们的使用与免疫相关不良事件的风险增加以及先前存在的自身免疫的风险增加有关。然而，其他肿瘤类型的真实数据表明，已存在自身免疫性疾病的患者的免疫相关不良事件，通常可以在不停止癌症治疗的情况下得到治疗。此外，使用检查点抑制剂治疗的自身免疫性疾病患者并没有更高的死亡风险。考虑到这些数据，在控制了自身免疫性疾病的患者中，PD-(L)1/VEGF抑制剂联合治疗似乎优于PDL1/CTLA-4抑制剂联合。

　　仔细监测免疫相关的不良事件仍然需要。对于运动障碍困难或不受控制的患者，TKI是必须被考虑的因素。有出血或心血管事件风险的患者是另一个需要特别注意的人群。

　　贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，它显著增加了动脉和静脉血栓形成、出血风险和动脉高血压的风险。在IMbrave150试验中，所有患者均采用上消化道内窥镜进行筛查，任何静脉曲张均按照指南进行治疗。有了这些预防措施，实际的出血事件并不常见。索拉非尼也显著增加了出血和静脉或动脉血栓栓塞事件的风险。在HIMALAYA的试验中，不需要静脉曲张筛查，也没有记录出血事件。因此，对于出血风险失控、伤口未愈合或心血管事件高风险的患者，可作为首选的治疗选择。

　　肝功能因素

　　为了估计潜在的肝功能，Child-Pugh分类是最常用分类法。它包括胆红素水平、白蛋白水平、凝血酶原时间、脑病分级和腹水分级。然而事实是，该分期系统从未针对晚期HCC的模式进行过优化，而且它使用了主观参数(例如，腹水分级)而饱受批评。白蛋白-胆红素（ALBI）评分，解决了这些缺点，已被提出作为一种替代。

　　仅Child-PughA评分的患者被纳入SHARP、Imbrave150、REFLECT和HIMALAYA。目前没有随机对照数据可指导肝功能受损患者的治疗，这可能导致治疗相关毒性增加或疗效降低。大量真实世界的数据，如前瞻性观察试验，表明索拉非尼可能是Child-PughB评分患者的一种安全的治疗选择。最近的真实世界数据也表明，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗可以安全地用于具有Child-PughB评分的患者。

　　Child-PughB是晚期HCC的预后标志物，与Child-PughA患者相比，其总生存期显著较短。

　　Child-Pugh评分为B的患者是异质性的，但却是HCC患者的重要亚组，当前缺少对于这些患者的治疗指南推荐。因此，根据肝损害的程度和患者的一般情况，医生的决策将指导一线治疗。由于尚无文献证明治疗益处，因此应考虑对Child-PughC患者仅进行最佳的支持性护理。

　　晚期HCC一线治疗的新护理标准是将靶向PD-(L)1的免疫检查点抑制剂与贝伐珠单抗或CTLA-4抑制剂联合使用。尽管与索拉非尼相比，这些治疗在总生存期方面显示出优势，但在选定的患者中，TKI治疗仍有一席之地。晚期HCC的治疗前景仍在不断发展。最近有报道称，与索拉非尼相比，使用rivoceranib(VEGFR2-TKI)和卡瑞利珠单抗(anti-PD1)联合治疗可改善无进展生存期和总生存期。将索拉非尼或仑伐替尼与纳武利尤单抗(抗PD1)+伊匹木单抗(抗Ctla4)进行比较的全球Checkmate-9DW试验的结果目前正在等待中。

　　此外，目前正在准备涉及新的检查点靶点的试验，LAG3或TIGIT。这一可喜的进展达到了预测生物学标记物的未满足需求，反映了肿瘤生物学，以指导一线治疗选择和进一步测序的复杂决策过程。在进一步研究成果出现前，晚期HCC的治疗选择仍然是根据肿瘤特征、患者特征和潜在肝功能量身定制的临床决策。

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