“首先，不造成伤害”并不总是与肿瘤干预措施(如化疗、靶向治疗和放疗)兼容，因为它们通常会导致显著的毒性。其中一个较常见和严重的治疗诱导的毒性是黏膜炎，尤其是口腔黏膜炎(OM)，描述为口腔黏膜或衬里的炎症、萎缩和破坏。口腔黏膜炎的后遗症包括疼痛、吞咽痛、味觉障碍、经口进食减少和全身感染，常常需要治疗延迟、中断和停药，不仅影响患者的生活质量，而且影响肿瘤的控制和生存。最近，FDA已授予RRx-001快速通道认证，用于预防和减轻与头颈部癌症患者化疗和放疗相关的重度口腔黏膜炎。本文将简要概述OM的发病率、发病机制、症状和对患者的影响，以及4种临床上最常见的药物，特别是在头颈部肿瘤的治疗中，已被证实或理论上有潜力减少黏膜炎的发生。

　　1、肿瘤病人发生口腔黏膜炎会有哪些症状？

　　OM造成的令人衰弱的后遗症，包括疼痛、吞咽痛、味觉障碍、脱水、营养不良和全身性感染，其费用昂贵，不仅涉及管理这些后遗症的直接成本，而且还涉及因减少剂量或停止治疗而导致的生活质量和生存期下降。

　　在接受化疗的癌症患者中，高达40%发生OM，在头颈部癌症治疗中接近100%。症状的严重程度不等，从1级(轻度发红和疼痛)到4级(危及生命的阻止经口进食)，在累积暴露于15Gy后开始，如果总剂量超过60Gy，症状明显加重。

　　2、口腔黏膜炎的主要发病机制

　　黏膜炎的发病机制与电离辐射(IR)和几种抗癌药物(如甲氨蝶呤、多柔比星、5-氟尿嘧啶、白减安、博来霉素、顺铂、卡铂、依托泊苷、EGFR抑制剂和特定的酪氨酸激酶抑制剂)引起的直接黏膜毒性，以及在受损的黏膜上发生的感染(由中性粒细胞减少加剧)有关。尤其是甲氨蝶呤和依托泊苷在唾液中分泌，导致直接黏膜炎的风险增加。虽然黏膜炎和中性粒细胞减少症之间的直接因果关系的证据还不明确，所有这些都表明，中性粒细胞的耗竭会导致伤口愈合受损，而中性粒细胞的再生尤其是在恢复期加速了的修复。

　　3、OM的发病率和危险因素怎样？

　　一般而言，尽管黏膜炎发生于高达40%接受常规化疗的患者、超过70%接受骨髓移植预处理治疗的患者以及几乎所有接受同步放化疗的头颈部患者，但其严重程度有很大差异，取决于治疗和患者特定的危险因素。同时使用化疗和放疗，影响更大。然而，由于一些患者特有的危险因素可能可以通过预防措施来改变。

　　4、肿瘤病人的OM目前有哪些治疗手段？

　　Amifostine

　　背景

　　最初在二战期间曼哈顿计划的支持下，沃尔特·里德陆军研究所对4400种化合物进行了系统筛选，以识别潜在的辐射防护剂，最终选择了WR-27213(“WR”表示沃尔特·里德)或阿米福汀，基于其优越的活性和安全性。阿米福汀已被批准用于临床，以改善化疗和放疗的副作用。

　　在FDA批准的两项药物中，第一次是在1996年，目的是降低晚期卵巢癌或非小细胞肺癌患者重复使用顺铂相关的累积肾毒性;第二次是1999年，头颈癌患者发生放射性口干症。据报道，阿米福汀被提供给阿波罗号的宇航员在他们的月球之旅，以防暴露在太阳耀斑辐射。

　　机制和毒性

　　氨磷汀是一种磷酸化的氨基硫醇前体药物，它被一种酶(碱性磷酸酶)去磷酸化，这种酶在正常组织中水平较高，但在肿瘤中水平较低，因此转化为可清除自由基的活性巯基代谢物WR-1065，这为非cns组织提供了一种保护机制(因为氨磷汀不能穿过血脑屏障)。对正常组织优先保护的其他机制包括唾液腺和肾脏摄取增加。氨磷汀作为一种自由基清除剂，可抑制电离辐射和烷化剂引起的DNA损伤。

　　磷酸类药物

　　背景

　　Palifermin或Kepivance是一种重组人形式的角质细胞生长因子(KGF)，最初来源于胚胎肺成纤维细胞，由安进开发，特异性作用于整个胃肠道中表达KGF受体的上皮细胞的分化、增殖和生存。2004年，FDA批准使用palifermin来降低血液系统恶性肿瘤患者重度口腔黏膜炎的发生率和持续时间。然而，palifermin尚未被批准用于头颈部癌症，原因可能是尽管口腔黏膜炎、的严重程度和持续时间显著降低，但麻醉用药、患者报告的疼痛或放化疗依从性并未改善。

　　机制和毒性

　　Palifermin与KGF受体结合，诱导上皮细胞分化，介导一系列生物学效应，包括上调Th2细胞因子、抑制上皮细胞凋亡、防止DNA链断裂和组织重塑。虽然FDA药品说明书在其警告和注意的部分中指出palifermin与携带kgf受体的恶性细胞的增殖以及实验室动物的继发性癌症相关，但对672例接受palifermin或安慰剂治疗的患者(428例palifermin和244例安慰剂)进行的长期随访(中位随访时间7.9年)表明，继发性恶性肿瘤的发生率无差异。Palifermin一般耐受性良好，皮肤和口腔有轻至中度不良事件。

　　GC4419

　　背景

　　超氧自由基(SO)等活性氧簇的过度形成在黏膜炎的发病机制中起着核心作用。抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)通过转化为相对稳定且反应性较差的氧化剂过氧化氢(H2O2)来解毒超氧化物。然而，在放疗过程中，超氧化物歧化酶的过量产生使天然的SOD酶被超氧化物歧化酶所取代，从而导致so介导的损伤，提示外源性给予超氧化物歧化酶可以降低放化疗的毒性。

　　机制和毒性

　　GC4419对超氧化物的选择性是由于分子中心的还原锰(II)离子，该离子被超氧阴离子交替还原为Mn(III)，并通过单电子途径被质子化超氧化物再氧化为Mn(II)。在GC4419的1b/2a期试验中，未达到最大耐受剂量，仅观察到两种剂量限制性毒性，即3级胃肠炎和呕吐伴低钠血症。

　　GC4419和所有SOD模拟物的一个潜在“毒性”是肿瘤保护，因为SOD等抗氧化剂可抑制具有细胞毒性的自由基的形成。然而，由于GC4419选择性地将超氧化物歧化成H2O2，而H2O2本身就是一种氧化剂，因此抑制肿瘤的可能性大于保护肿瘤的可能性。

　　RRX-001

　　背景

　　与氨磷汀类似，RRx-001也起源于军事环境，由1,3,3-三硝基氮杂环丁或TNAZ衍生而来，TNAZ是一种熔铸炸药。RRx-001由目前正在进行一项名为四重威胁的II期临床试验，作为铂耐药/难治性小细胞癌和高级别神经内分泌癌的化学增敏剂，并在武装部队放射生物研究所(AFRRI)作为核紧急情况下的辐射保护剂。QUADRUPLETHREAT试验的初步数据表明，在纳入的24例患者中，RRx-001与4.2%的3/4级中性粒细胞减少症(1/24)和0%的发热性中性粒细胞减少症发生率相关，而铂类联合依托泊苷治疗的历史中性粒细胞减少症发生率为79.8%，发热性中性粒细胞减少症发生率为11%。

　　机制和毒性

　　放化疗防护的机制是基于红细胞，因为RRx-001结合并氧化修饰血红蛋白(Hb)。血红蛋白氧化的结果是铁和血红素沉积在红细胞膜上，随后铁和脂质微泡脱落在正常组织中作为红细胞对抗活性氧(ROS)积累的自我保护机制。这些fenton活性微泡在健康组织(如骨髓末端)中的沉积会诱导轻微的氧化应激，从而导致nrf2依赖的抗氧化酶上调。

　　与缺血预处理(在狗心肌中首次描述的缺血预处理类似，在长时间缺血之前的缺血和再灌注显著增加了实体器官(如心脏、肝脏、肾脏和骨骼)的缺血耐受，这种形式的rrx-001介导的氧化启动诱导正常细胞内源性Nrf2抗氧化机制，为它们更好地承受后续的氧化损伤提供了先决条件。无论是单药治疗还是与放化疗联合治疗，RRx-001均具有良好的耐受性，迄今为止在200多例接受治疗的患者中未发现任何剂量限制性毒性。

　　5、结论和可能的未来方向

　　黏膜炎是一种毒性，“基本上无法有效干预”。尽管存在着广泛的临床遗产(早在1897年玛丽·居里就发现了镭)，但治疗方面仍缺乏进展，而且前提是一盎司的预防值一磅的治疗，化学和辐射防护策略似乎是有意义的。

　　就未来的方向而言，一种潜在的策略是使用RRx-001、阿米福汀、palifermin、CG4419(已在临床上显示出前景)以及其他药物(如糖皮质激素和造血因子)的鸡尾酒治疗，前提是由于它们的作用机制不重叠，因此它们可能协同作用以保护正常组织。此外，RRx-001作为一种化学保护剂和辐射保护剂，可能会减轻阿米福汀的剂量限制性毒性。如果治疗成功，并且抗癌活性未受到不利影响，其直接结果可能是治疗模式从以生活质量为中心的治疗转变为以生活质量为中心的治疗，即给予相同的治疗方案，具有相同或更好的疗效，但毒性显著降低。

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