免疫治疗虽有效，但是长期使用仍面临着耐药困扰。曾发表在CLINICALCANCERRESEARCH杂志上的一项回顾性研究显示，接受PD-(L)1阻断治疗的所有转移性肺癌病例，高达46%的患者出现了免疫获得性耐药。不过其中56%的获得性耐药是属于“寡进展/寡耐药”，可以通过局部疗法进行有效管理，并具有持久的益处。

　　本次2023年ELCC大会公布了TACTI-002II期研究的最终数据，eftilagimodalpha（可溶性LAG-3）和pembrolizumab在对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的二线转移性NSCLC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象。

　　本次研究纳入了未选择PD-L1表达且对第一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药的转移性NSCLC患者。主要终点是iRECIST的客观缓解率(ORR)。次要终点是疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和耐受性。患者接受eftilagimodalpha（30mgSCQ2W8个3周周期，然后Q3W长达1年）和pembrolizumab（200mgIVQ3W长达2年）。每9周进行一次成像并进行局部评估。使用IHC22C3试剂盒评估PD-L1TPS。

　　36名患者在2019年4月至2021年8月期间入组，包括所有PD-L1亚组：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。单独接受PD-1/PD-L1抑制剂(28%)或联合铂类化疗(72%)作为第一线疗法。患者接受了5(2–35)次pembrolizumab和7(2–22)次eftilagimodalpha剂量的中位数治疗。ORR和DCR(iRECIST)分别为8.3%和33%。绝大多数(83%)患者的肿瘤生长减速(50%)或目标病变缩小(33%)。中位PFS为2.1个月，6个月的PFS率为25%。44%的患者在12个月仍然存活，中位OS为9.7个月。最常见(>15%)的不良事件是食欲下降(33%)、呼吸困难(31%)、咳嗽(28%)、乏力(22%)、疲劳(19%)、关节痛(17%)和体重减轻(17%)。

　　总而言之，Efti+pembrolizumab是安全的，并且在PD-1/PD-L1抑制剂耐药的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，值得进一步研究。

　　LAG-3：肿瘤的另一个免疫调节因子

　　LAG3（lymphocyteactivationgene3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHCII分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。

　　早期GSK宣布，在独立数据监测委员会对其抗LAG3抗体GSK-2831781（IMP731）一项针对溃疡性结肠炎的II期临床试验进行中期评估后，停止了该项临床试验。此后大众对LAG-3这一新兴免疫检查点的未来开始充满担忧。直到LAG-3联手PD-1显著提升黑色素瘤的PFS，才使LAG-3化腐朽为神奇，联手治疗效果甚至超过了PD-1单药治疗。

　　全球首个LAG-3获批，联手PD-1提高黑色素瘤生存期

　　2022年3月18日，FDA批准首个LAG-3阻断抗体组合Opdualag?（nivolumab和relatlimab-rmbw）用于治疗12岁或以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。该批准基于2/3期RELATIVITY-047试验。

　　该试验达到了其主要终点、无进展生存期(PFS)，与纳武利尤单抗单药治疗相比，Opdualag的中位PFS增加了一倍多，10.1个月（95%CI：6.4-15.7）对比4.6个月（95%CI：3.4-5.6）；（HR：0.75；95%CI：0.62-0.92，P=0.0055）。Opdualag的安全性与之前报道的nivolumab相似。与nivolumab单一疗法相比，该组合未发现新的安全事件。3/4级药物相关不良事件在Opdualag组中为18.9%，而在nivolumab组中为9.7%。

　　LAG-3疗法联手PD-1不限于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！

　　有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimodalpha（efti，又名IMP321）与PD-1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。

　　Nature发文，LAG3+PD-1新辅助治疗疗效优异

　　在不可切除的晚期黑色素瘤患者中，Relatlimab和nivolumab联合免疫疗法比nivolumab单一疗法可改善无进展生存期。近期发表在Nature上的一项研究（2期，NCT02519322），针对可切除的临床III期或寡转移性IV期黑色素瘤患者，探索LAG3+PD-1组合新辅助疗法的临床疗效。

　　结果显示，在可评估的30名患者，29名（97%）进行了手术。其中17名（57%）患者获得病理完全缓解（pCR），2例（7%）接近pCR（NearpCR)，2例（7%）部分病理反应（pPR），合计70%的患者有病理缓解反应。8例（27%）无病理反应（pNR）。

　　中位随访24.4个月（范围为7.1-34.6个月），30例接受治疗的患者1年和2年的无事件生存率分别为90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手术患者从手术到复发的时间）分别为97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分别为100%和91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%（P=0.10）。

　　PD-1/LAG-3双抗Tebotelimab在晚期肝癌初绽锋芒

　　在2023年ASCO胃肠癌研讨会上，公布了一项开放标签、单臂、1/2期剂量递增和扩展研究的结果，该研究旨在评估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

　　研究纳入既往接受过≥1次全身治疗，有或没有既往CPI暴露的患者，接受Tebotelimab每两周在每个28天周期的第1天和第15天静脉内给药一次。剂量扩展阶段包括一个接受过CPI的队列和一个未接受过CPI的队列，均以推荐的2期剂量(RP2D)进行治疗。主要终点是升级阶段的安全性，以及扩展阶段根据RECISTv1.1的安全性和ORR。

　　截至2022年4月27日的数据截止，13名患者在升级阶段接受了tebotelimab。未观察到剂量限制性毒性，RP2D确定为600mgQ2W。13名(18.8%)患者出现≥3级治疗相关不良事件(TRAE)，最常见的是肝功能异常、淀粉酶升高和天冬氨酸转氨酶升高。在CPI经验队列中的30个可评估点中，1例获得确认的部分缓解（PR），14例实现疾病稳定（SD），ORR为3.3%，疾病控制率（DCR）为50.0%；在CPI初治队列中的30名可评估患者中，4名获得确认的PR，10名获得SD，ORR为13.3%，DCR为46.7%。接受过CPI和未接受过CPI的队列的中位无进展生存期分别为2.4个月和3.1个月，两者均未达到中位总生存期。

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