人乳头瘤病毒(HPV)DNA和p16INK4a阳性在外阴癌和外阴上皮内瘤变的发病机制中具有重要作用。该研究旨在检测全球外阴癌和外阴上皮内瘤变中HPVDNA和p16INK4a阳性的汇总患病率。

　　2023年3月15日，山东大学宋坤，孔北华及首都医科大学苗劲蔚共同通讯在LancetOncology在线发表题为“PrevalenceofhumanpapillomavirusDNAandp16INK4apositivityinvulvarcancerandvulvarintraepithelialneoplasia:asystematicreviewandmeta-analysis”的研究论文，在这项系统综述和荟萃分析中，研究人员检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，检索了1986年1月1日至2022年5月6日发表的研究，这些研究报告了组织学证实的外阴癌或外阴上皮内瘤变中HPVDNA或p16INK4a阳性或两者均存在的情况。至少纳入了5个病例的研究。采用随机效应模型检验外阴癌和外阴上皮内瘤变中HPVDNA和p16INK4a阳性的汇总患病率，并根据组织学亚型、地理区域、HPVDNA或p16INK4a检测方法、组织样本类型、HPV基因型、发表年份和诊断时年龄进行分层分析。

　　该研究发现HPV16和HPV33在外阴癌和外阴上皮内瘤变中的高患病率，强调了九价HPV疫苗接种在预防外阴肿瘤中的重要性。此外，本研究强调了HPVDNA和p16INK4a双阳性在外阴肿瘤中的潜在临床意义。

　　外阴癌是一种严重的妇科恶性肿瘤，约占女性生殖道癌症的5%。外阴鳞状细胞癌是外阴癌最主要的组织学亚型，占所有病例的90%以上，包括角化、非角化、基底样、疣状癌，根据2020年世卫组织女性生殖器肿瘤分类标准，可进一步归类为HPV相关或HPV非依赖性外阴鳞状细胞癌。

　　外阴癌前可出现外阴上皮内瘤变，分为低级别鳞状上皮内病变、高级别鳞状上皮内病变和分化型外阴上皮内瘤变。感染高危人乳头瘤病毒(HPV)是外阴癌和外阴上皮内瘤变的一个公认原因。此外，低风险HPV基因型，如HPV6和HPV11，已被确定为外阴癌和外阴上皮内瘤变的潜在原因。

　　肿瘤组织中HPVDNA的存在可以通过各种方法检测，包括PCR或杂交捕获。将HPVDNA整合到宿主基因组中可能导致肿瘤抑制蛋白p16INK4a的过表达，该蛋白可以通过免疫组化染色检测到，已被提出作为持续性HPV感染的替代标记物。HPVDNA和p16INK4a的联合检测已被提出作为诊断口咽鳞癌中真正HPV驱动肿瘤的越来越可靠的方法。

　　外阴癌中特定HPV基因型的汇总患病率，按地理区域划分(图源自LancetOncology)

　　自之前的荟萃分析发表以来，已有大量相关研究发表。因此，该研究旨在提供外阴癌和外阴上皮内瘤变中HPVDNA的汇总流行率的最新数据，并检查p16INK4a阳性的流行率，包括总体和根据不同HPV状态。此外，该研究估计了外阴癌和外阴上皮内瘤变中HPVDNA和p16INK4a双阳性的患病率。

　　在这项系统综述和荟萃分析中，研究人员检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，检索了1986年1月1日至2022年5月6日发表的研究，这些研究报告了组织学证实的外阴癌或外阴上皮内瘤变中HPVDNA或p16INK4a阳性或两者均存在的情况。至少纳入了5个病例的研究。采用随机效应模型检验外阴癌和外阴上皮内瘤变中HPVDNA和p16INK4a阳性的汇总患病率，并根据组织学亚型、地理区域、HPVDNA或p16INK4a检测方法、组织样本类型、HPV基因型、发表年份和诊断时年龄进行分层分析。

　　该研究检索了6393个搜索结果，其中6233个因重复或应用了纳入和排除标准而被排除。该研究还从参考文献列表的手动搜索中确定了两项研究。162项研究符合纳入系统评价和荟萃分析的条件。HPV在外阴癌中的患病率(91项研究;n=8200)为39.1%(95%CI为35.3-42.9)，外阴上皮内瘤变(60项研究;N=3140)为76·1%(70·7~81·1)。外阴癌最主要的HPV基因型为HPV16(78.1%[95%CI73.5-83.2])，其次是HPV33(7.5%[4.9-10.7])。同样，HPV16(80.8%[95%CI75.9-85.2])和HPV33(6.3%[3.9-9.2])也是外阴上皮内瘤变中最主要的两种HPV基因型。外阴癌中类型特异性HPV基因型在地理区域的分布存在差异，HPV16在不同地区存在差异，大洋洲的患病率较高(89.0%[95%CI67-99.5])，南美洲的患病率较低(54.3%[30-77.4])。

　　p16INK4a在外阴癌患者中的阳性率为34.1%(95%可信区间为30.9~37.4;52个研究;N=6352)，外阴上皮内瘤变患者为65·7%(52·5~77·7;23个研究;N=896)。此外，在HPV阳性外阴癌患者中，p16INK4a阳性的患病率为73.3%(95%CI为64.7-81.2)，而HPV阴性外阴癌患者的患病率为13.8%(10.0-18.1)。HPV和p16INK4a双阳性在外阴癌中的发生率为19.6%(95%CI为16.3~23.0)，在外阴上皮内瘤变中的发生率为44.2%(95%CI为26.3~62.8)。大多数分析具有较大的异质性(I2>75%)。

　　总之，该研究发现HPV16和HPV33在外阴癌和外阴上皮内瘤变中的高患病率，强调了九价HPV疫苗接种在预防外阴肿瘤中的重要性。此外，本研究强调了HPVDNA和p16INK4a双阳性在外阴肿瘤中的潜在临床意义。

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