为积极推动我国临床肿瘤学事业的发展、提高临床肿瘤医师的临床与科研水平，进一步促进CSCO诊疗指南的制定和推广，由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会于4月21-22日在广州隆重召开。大会开设多个专场，一众学术大咖对指南的更新要点、指南推荐建议进行解读。在胆道恶性肿瘤专场，北京大学肿瘤医院周军教授解读了胆道恶性肿瘤诊疗指南2023系统治疗推荐与修订建议。

　　CSCO胆道肿瘤指南2022版系统治疗更新要点

　　CSCO胆道肿瘤指南2023版系统治疗更新要点

　　建议稿要点1：一线治疗增加吉西他滨+顺铂+帕博利珠单抗（1A类证据，I级推荐）

　　证据解读：

　　建议稿胆道恶性肿瘤一线治疗增加吉西他滨+顺铂+帕博利珠单抗方案，主要是基于Keynote966研究。

　　KEYNOTE-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，招募不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者。患者满足以下条件：年龄≥18岁；既往未接受全身治疗；根据RECIST1.1标准患有可测量的疾病；东部肿瘤合作组（ECOG）的表现状态为0或1，预期寿命超过3个月。

　　符合条件的患者被随机分配（1：1）接受200mg帕博利珠单抗或安慰剂治疗，每3周一次（最多持续35次）。所有患者在每3周的第1天和第8天接受1000mg/m2的吉西他滨和25mg/m2的顺铂。分层因素有：地理区域（亚洲vs非亚洲）、疾病阶段（局部晚期vs转移）和原发部位（肝外vs胆囊vs肝内）。

　　研究的主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

　　共纳入1069例患者，其中接受治疗人群分为治疗组529例患者（527名患者接受三联，2名患者接受二联）和对照组534例患者。

　　治疗组与对照组患者基线特征一致：年龄（64vs63）;男性比例（53%vs51%）;亚洲地区（55%vs54%），ECOG性能状态为1（51%vs57%）。值得注意的是，治疗组与对照组分别有46%和47%的患者是亚洲人。

　　治疗组和对照组发病部位与肿瘤阶段的基线一致（60%vs58%）、肝外胆管癌（18%vs20%）和胆囊癌症（22%vs22%）、转移性疾病（89%vs88%）。

　　每组中有1%的患者微卫星不稳定性高，68%的患者PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1，31%的患者感染了乙型肝炎。治疗组和对照组分别有4%和3%的患者感染了丙型肝炎。

　　治疗组的中位总生存期为12.7个月（95%CI11.5-13.6），对照组为10.9个月（9.9-11.6）。治疗组估计12个月总生存率为52%（95%CI47-56），对照组为44%（40-48）；对照组估计24个月总生存率为25%（95%CI21-29），对照组为18%（15-22）。治疗组的总生存获益符合具有统计学意义的疗效边界（HR0.83[95%CI0.72-0.95]；p=0.0034）。

　　最终分析中，治疗组的中位PFS为6.5个月（95%CI，5.7-6.9），而对照组的中位PFS为5.6个月（95%CI，4.9-6.5）（HR，0.87;95%CI，0.76-0.99）。在治疗组中，12个月和24个月的PFS率分别为24%和9%。在对照组中，这些比率分别为19%和5%。

　　建议稿要点2：一线治疗中GAP/GCN方案增加注释，修改2B类II级至1A类II级。

　　证据解读：

　　SWOG1815是一项国际多中心III期临床试验，一共入组了441名初治晚期胆道系统肿瘤患者，2:1分组，实验组294人接受三药联合化疗即GCN组（吉西他滨、顺铂和nab-紫杉醇），对照组147人接受双药联合化疗即GC组（吉西他滨和顺铂），结果发现：吉西他滨、顺铂和nab-紫杉醇与吉西他滨和顺铂在新诊断的晚期胆道癌中的III期随机试验。

　　结果显示：GCN和GC组中位OS分别为14.0和12.7个月（p=0.65），差异不具有统计学意义。

　　且无论疾病位置如何，两组OS、PFS均无显著差异。

　　GCN组和GC组ORR分别为31%vs22%；DCR分别为77%vs69%。

　　但值得注意的是，根据疾病位置的亚组分析结果显示，对于胆囊癌患者，GCN的ORR是GC组的二倍（44%vs22%）。

　　建议稿要点3：对于HER2阳性人群，二线新增德喜曲妥珠单抗（2A类IIA级）

　　证据解读：

　　在BTC中，HER2过表达、基因扩增或二者皆有的情况已经在文献中有所报道。HER2阳性率在胆囊癌（GBC），肝外胆管癌（ECC）和肝内胆管癌（ICC）中大约为30%，10-20%和5%。因此，HER2这个靶点在胆道肿瘤领域也大有前景。关于探讨HER2靶点在胆道肿瘤中的应用，目前已见一定成效。根据最新版NCCN指南推荐，针对HER2突变的胆道肿瘤患者，后线治疗可选用“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”，而在CSCO胆道肿瘤诊疗指南中，也考虑将这一方案作为II级专家推荐，2A类证据推荐使用。

　　HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的DS-8201治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。研究纳入32例胆道癌患者，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC患者8例。22例HER2阳性患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+患者比例分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。

　　研究结果显示，30例患者可评估，其中22例为HER2阳性患者，其余为HER2低表达。

　　在HER2阳性患者中，BICR评估的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P=0.01)。DCR为81.8%(95%CI59.7-94.8)。

　　在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%（95%CI0.3,52.7）、75.0%(95%CI,34.996.8)。

　　HER2阳性患者mPFS为5.1个月（3.0-7.3），HER2低表达患者mPFS为3.5个月（1.2-5.5）。

　　HER2阳性患者mOS为7.1个月（4.7-14.6），HER2低表达患者mOS为8.9个月（3.0-12.8）。

　　在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。值得注意的是，8例（25.0%）患者发生间质性肺疾病的不良事件，其中2例为5级致命事件。

　　建议稿要点4：对于RET融合人群，新增普拉替尼/赛普替尼（2B类II级）

　　证据解读：

　　RET是胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族配体的信号受体，这些配体在器官发育和组织稳态中起着关键作用;RET突变(如RETM18，RETVOM)通过三种机制导致异常活化:通过形成分子间半胱氨酸二硫键进行二聚化，影响ATP结合结构域，增强激酶结构域活性。聚色体重排(KIF5B-RET,CCDC6-RET]通常融合含有RET激南结构域和二聚化结构域的伴侣蛋白.

　　RET发生致德性变异后，可不依赖配体而激活下游信号通路，从而促进肿瘤生长和增殖。

　　东西方人群肝内胆管中RET基因变异:中国人群阳性率1.8%，美国人群1.1%。

　　ARROW研究是一项全球、多队列、开放标签、1/2期研究，探索普拉替尼治疗RET融合阳性实体瘤的疗效。研究纳入胆管癌患者3例。

　　结果显示，3例胆管癌患者一例疗效评估为疾病稳定（SD）,两例疗效评估为部分稳定（PR）。

　　另一项探讨赛普替尼治疗RET融合阳性实体瘤的LIBRETTO001研究纳入一例胆管癌患者，

　　这一例胆管癌患者治疗效果为PR。

　　结果显示，在几乎所有类型的RET融合肿瘤中，塞普替尼治疗均能带来临床获益，塞普替尼在2022年9月获FDA批准，可用于晚期RET融合阳性实体瘤的治疗。是目前唯一不限癌种RET基因融合阳性实体瘤的RET抑制剂。

　　建议稿要点5：艾伏尼布由1A类证据IIA级推荐升为I级推荐

　　证据解读：

　　IDH1突变是胆管癌五大驱动基因之一，在胆管癌中的发生率为4.9%~20%，ClarIDHy研究是一项全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌患者治疗中，艾伏尼布对比安慰剂的疗效和安全性。研究入组的晚期IDH1突变型胆管癌患者，以2:1的比例随机分配，接受IDH1抑制剂艾伏尼布（500mgPOQD）或安慰剂组治疗。

　　截至2020年5月31日，该研究共入组185例患者，将患者随机2:1的比例分配为艾伏尼布组（IVO）或安慰剂治疗组（PBO）；主要终点达到预定目标:HR0.37(95%CI025-0.54p<0.001);IVO组和PBO组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。IVO组的ORR为2.4%，其中3例部分缓解(PR);63例(50.8%)患者疾病稳定(SD)。PBO组ORR为0%，17例(27.9%)为SD。IVO组中位OS为10.8个月，稍高于PBO组的9.7个月(HR0.69，单侧p=0.06)。

　　2022年2月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准同类首创药物艾伏尼布的新药上市申请。该药是中国首个获批的IDH1抑制剂，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/RAML）患者。

　　艾伏尼布已获美国FDA批准三个适应症：

　　①用于单药治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者；

　　②新诊断的年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的携带IDH1易感突变的急性髓系白血病(AML)成人患者；

　　③用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者；

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