2023CSCO指南洛拉替尼一线治疗Ⅰ级推荐。

　　北京时间2023年4月21日-22日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在广州隆重召开。备受期待的《2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》公布诸多内容更新。其中，三代ALKTKI洛拉替尼在中国上市仅一年就获得了《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》一线I级推荐，格外引人注目。值此契机，“医学界”诚邀本次大会NSCLC专场讲者，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，对本次《指南》更新中ALK+NSCLC诊疗部分内容更新给予分析点评，本文将CROWN研究及指南相关内容更新整理如下，以飨读者。

　　重磅更新：洛拉替尼“上调”为ALK+NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐

　　2023年4月22日，CSCO指南会NSCLC专场公布指南更新：AKL融合NSCLC一线治疗，“上调”洛拉替尼作为I级推荐。这一推荐级别更新，无疑是对洛拉替尼优秀疗效及安全性的肯定。

　　段建春教授在大会分享中表示：“此次指南更新中洛拉替尼获得一线治疗Ⅰ级推荐，对于临床诊疗的指导意义重大。值得一提的是，基于在CROWN研究中所展现出的优秀疗效与安全性，在全球权威指南：《ESMO非小细胞肺癌指南》及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中，均已将洛拉替尼纳入ALK+NSCLC患者一线优先推荐。但仅因为在今年的CSCO指南更新时，2023的国家医保（NRDL）尚未执行。因此，从医保支付的角度，本次尚未将洛拉替尼纳入一线的优先推荐”。尽管如此，此次指南更新对于洛拉替尼一线治疗推荐级别的调整，无疑是对药物优秀疗效与安全性的认可。也将会为上述患者的临床诊疗策略选择，提供了更具循证依据的重要参考。

　　生存获益：洛拉替尼展现优势

　　众所周知，作为三代ALK-TKI，洛拉替尼在最初设计时就被赋予了较强穿透血脑屏障的能力，以及比二代ALK-TKI更高的效力和更广泛的耐药突变覆盖范围。CROWN研究是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性小细胞肺癌（NSCLC）患者，全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mgQD；n=149)或克唑替尼治疗(250mgBID；n=147)，同时按照是否存在中枢神经系统转移及不同种族对患者进行分层。

　　该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS，以及客观缓解率（ORR）、颅内（IC）-ORR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。

　　随访18.3个月时，与克唑替尼相比，洛拉替尼便不负众望地展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益（NRvs.9.3个月；HR，0.28；95%CI，0.19-0.41；P<.001），并在基线可测量脑转移患者中显示了更强的IC活性（洛拉替尼组vs.克唑替尼组的IC缓解率=82%vs.23%）。而在2022年ACCR大会上所报告的是CROWN研究超36个月的随访数据，数据更为亮眼。

　　一骑绝尘：洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的PFS已突破三年，尚不可估量

　　数据截止至2021年9月20日，洛拉替尼组vs.克唑替尼组的PFS中位随访持续时间分别为36.7个月vs.29.3个月。洛拉替尼组vs.克唑替尼组经BICR评估的中位PFS分别为NR（95%CI,NR-NR）vs.9.3个月（95%CI,7.6-11.1)[HR=0.27；95%CI，0.18-0.39]（图2A）。与此同时，研究者评估的PFS结果与BICR评估的相似，分别为NR（95%CI，NR-NR)vs.9.1个月（95%CI，7.4-10.9个月)[HR=0.19；95%CI，0.131-0.274]。此外，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移，洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。

　　直击脑转：洛拉替尼带来深度颅内完全缓解，并显著延长ALK阳性晚期NSCLC颅内进展时间

　　实力碾压：洛拉替尼治疗基线可测量脑转移灶患者的ORR达83.3%，CR率超72%！

　　CROWN研究中，洛拉替尼组vs.克唑替尼组分别有37例vs.39例患者基线伴脑转移；112例vs.108例患者未伴脑转移。在基线可测量脑转移灶的患者中，洛拉替尼组vs.克唑替尼组经BICR评估的IC-ORR分别为83.3%vs.23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2%vs.7.7%。此外，无论患者伴或未伴脑转移，与克唑替尼组相比，洛拉替尼组的ORR、IC-ORR、DOR、IC-DOR均显著改善（表1）。

　　洛拉替尼成功按下脑转“暂停键”，未伴脑转患者的IC进展比例不足1%

　　经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95%CI,0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95%CI,0.002-0.14）]脑转移患者的IC-TTP均优于克唑替尼。伴脑或未伴脑转移亚组患者经洛拉替尼治疗后，分别仅有8/37例和1/112例出现IC进展，这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展的保护作用。

　　长治久安：洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC无新发AEs，安全性良好

　　在长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号。洛拉替尼组vs.克唑替尼组分别有7.4%vs.9.9%患者因AEs导致永久停药；洛拉替尼因AEs导致永久停药的比例相对较低，其一线治疗ALK阳性晚期NSCLC整体安全性良好，相关的不良反应（图4）：

　　综上所述，CROWN研究的最新长期数据证实，洛拉替尼治疗初治ALK阳性NSCLC患者的整体及IC疗效均优于克唑替尼；并且在长期随访过程中，未观察到洛拉替尼的新的安全性信号。因此，CROWN研究结果支持洛拉替尼用于伴或未伴基线脑转移的ALK阳性NSCLC患者一线治疗。

　　基于在CROWN研究中所展现出的优秀疗效与安全性，长久以来，洛拉替尼已经成为ALK+晚期NSCLC患者的药物治疗优选方案。不论是在患者生存时间、药物安全性、颅内缓解等多个方面，洛拉替尼均展现出较为显著的优势。此次CSCO指南会中将洛拉替尼上调为ALK融合NSCLC一线治疗I级推荐，必将会进一步促进我国NSCLC患者“规范化”“精准化”的治疗策略选择。相信随着药物纳入医保目录，可及性进一步增加，必将惠及更多晚期ALK+NSCLC患者。

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