以两例晚期BRAFV600突变肠癌患者的诊疗全程，见证以达拉非尼联合曲美替尼为核心的多靶联合治疗方案优势！

　　2020年全球最新癌症负担数据显示，结直肠癌（CRC）发病率位居恶性肿瘤第三位，死亡率位居第二位。多数患者死于转移性CRC（mCRC）。而BRAFV600E突变的mCRC患者治疗通常效果不佳，预后差，疾病进展快且容易复发，临床管理和治疗选择尤具挑战性。

　　本期“少靶实战荟”将分享两例BRAFV600E突变晚期CRC患者的全程诊疗经过。病例1由陕西省人民医院刘屹教授提供，病例2由陕西省人民医院王维佳教授提供，并邀请陕西省人民医院白俊教授进行精彩点评。

　　病例1：BRAFV600突变肠癌多发转移，三靶向方案强效缩瘤

　　▌基本情况

　　一般信息：男性，51岁。

　　就诊时间：2021年12月10日。

　　主诉：间断右下腹痛半月余。

　　伴随症状：乏力，纳差，排便困难，腰背部疼痛不适。

　　体格检查：腹平坦，未见肠型，右下腹压痛，似可触及包块，无反跳痛和肌紧张，肝脾肋下未及，Murphy征阴性，移动性浊音阳性，锁骨上未触及明显肿大淋巴结。NRS8/10，PS评分2分。

　　辅助检查：

　　1.胸部CT平扫：双肺多发小及微小结节。

　　2.上、下腹部+盆腔CT平扫及上、下腹部增强：升结肠局部壁增厚、管腔狭窄并异常强化，考虑肿瘤性病变可能性大，建议结合肠镜检查；腹腔多发结节、斑片，考虑转移瘤；肝内多发囊性病变，建议随诊除外转移。

　　3.肠镜：升结肠可见一约环管周2/3结节状凹凸不平隆起性病变，长约8cm，官腔狭窄僵硬进镜通过有阻力，病变表面可见自发性渗血，活检四块质脆。活检病理：（升结肠）粘膜慢性炎伴淋巴组织增生。

　　4.腹腔镜腹腔探查+腹膜结节活检：（腹膜）送检增生纤维脂肪组织内中分化腺癌，结合免疫组化及病史提示消化道来源。（肝圆韧带）送检增生纤维脂肪组织内局灶见小团异型腺体，提示腺癌，请结合临床。免疫组化：CK（+）、Vimentin（-）、CK7（-）、CK20弱（+）、Villin部分（+）、SATB2（-）、CDX2（+）、D2-40（-）、CR（-）、CK5/6（-）、Ki-67指数约60%。

　　5.基因检测：BRAFV600突变、RAS野生型、MSS。

　　入院诊断：1.右半结肠癌并腹腔广泛转移（cT4NxM1IV期，BRAFV600突变型）；2.多发肺结节（转移待排）；3.肝转移待排；4.双肾囊肿；5.腹盆腔积液；6.癌痛。

　　▌治疗经过

　　1.姑息化疗有效减瘤，6月后病情再度加重

　　2021年12月27日至2022年1月11日期间，患者接受了腹腔热灌注+卡培他滨治疗。2022年1月11日起，患者接受贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨方案，治疗6程。

　　2022年4月7日，复查胸部CT平扫+增强示：双肺多发微小及小结节，较前片（2022年2月7日，）右肺部分结节似略缩小；（上、下腹部+盆腔）CT平扫+增强示：1、升结肠局部壁增厚、管腔狭窄并异常强化，符合肿瘤性病变（结肠Ca）表现；2、腹腔多发结节及斑片影，考虑转移瘤，较前片（2021年12月13日）部分病灶缩小、部分显示不清；3、肝内多发低密度影，较前部分病灶略缩小，转移可能。

　　2.三联靶向治疗持续起效，生存至今

　　2022年6月7日，患者出现腹痛加重，查体示下腹部皮下可触及质硬结节，无明显触痛，活动度差。肿瘤标志物较4月复查明显升高；B超提示双侧下腹区手术切口皮下软组织内条片状低回声区，考虑：1）术后改变，2）其它性质待排，建议穿刺活检。

　　患者于2022年6月10日开始达拉非尼150mgPOBID+曲美替尼2mgPOQD+西妥昔单抗900mgIVQ2W方案治疗。2022年8月9日及2022年11月1日随访时患者持续缓解，至今应用该方案治疗。

　　病例2：BRAF/MEK/EGFR三靶后线治疗快速起效，明显缓解肠梗阻症状

　　▌基本情况

　　一般资料：男性，63岁。

　　首诊时间：2022年8月4日。

　　主诉：诊断结肠癌9月余。

　　伴随症状：上腹部疼痛、纳差。

　　既往史：慢性咽炎20余年。

　　现病史：2021年10月行腹腔镜下右半结肠癌根治术+广泛肠粘连松解术，术后病理示（右半结肠）低分化腺癌，右半结肠系膜淋巴结转移，AJCCpT3N2aM0。免疫组化示MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、MLH1（+），CD34及D2-40提示脉管内癌栓，S-100未提示神经侵犯、Ki-67指数约90%。术后给予3周期奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案化疗，因胃肠道反应后续未继续行辅助化疗。4月前患者上腹部疼痛明显，腹部CT示术区、胰头、胃窦及胆囊周围及肝右后叶下方多发不规则条片状及结节状软组织密度影，考虑复发转移可能，未行抗肿瘤治疗。2周前患者腹部疼痛较前明显加重，影像学检查示肝多发转移，术区、胰头、胃窦及胆囊周围及肝右后叶下方多发不规则条片状及结节状软组织密度影，考虑转移。

　　体格检查：右中腹可触及一大小约6cm质硬肿块，边界不清。持续性上腹部胀痛，NRS8/10分、PS评分1分。

　　辅助检查：

　　1.上腹部增强CT（2022年8月1日）：结肠癌术后改变，部分吻合口壁显厚，术区、胰头、胃窦及胆囊周围及肝右后叶下方多发不规则条片状及结节状软组织密度影，考虑术后复发或者转移可能，请结合临床；肝实质内多发轻度强化稍低密度影，考虑转移可能；腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结；肝周少许积液。

　　2.基因检测：2021年11月9日进行血液细胞游离DNA（cfDNA）检测，未检出RAS、BRAF等基因突变。

　　入院诊断：1.（右半结肠）低分化腺癌术后化疗后：肝多发转移、腹腔转移；2.（乙状结肠）管状腺瘤术后；3.冠状动脉硬化；4.慢性咽炎；5.脂肪肝。

　　▌治疗经过

　　1.姑息化疗效果不佳，肠梗阻症状加重

　　2022年8月6日至2022年10月期间，患者接受了4周期mFOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）+贝伐珠单抗方案治疗。但患者症状明显加重：上腹痛加重，恶心、呕吐、纳差1周，诊断为不全性肠梗阻。

　　2022年11月18日起，患者接受FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）+贝伐珠单抗治疗。1周期治疗后肿瘤组织基因回报示BRAFV600E突变（比例29.0%），微卫星稳定（MSS）。

　　2.启动三联靶向治疗，症状明显缓解，肿瘤获得部分缓解

　　经综合考虑，患者于2022年11月26日起开始三靶治疗，方案为达拉非尼150mgPOBID+曲美替尼2mgPOQD+西妥昔单抗800mgIVQ2W。随后患者的腹痛、恶心、呕吐等症状快速缓解，一般情况迅速改善，获得部分缓解（PR）并持续至今（图4、图5）。治疗过程中，患者耐受良好，主要不良反应为中度发热2-3次。

　　EGFR/BRAF/MEK三靶联合治疗为BRAFV600突变晚期CRC带来持久获益，助力患者更长生存

　　有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在CRC发生、发展过程中发挥重要作用，而BRAF基因编码的丝/苏氨酸激酶正是该通路最为关键的转导因子[1]。BRAF突变的频率因肿瘤类型而异，在CRC中BRAFV600E突变的发生率约为5%-12%[2],多见于右半结肠癌患者，易出现腹膜、远处淋巴结及脑等非典型转移，与预后不良相关[3]。

　　近几年来，靶向治疗为BRAF突变mCRC患者带来了新的希望，各大指南推荐mCRC治疗开始前均应进行基因检测以实现精准治疗。基础研究显示双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性，打开了“全阻断”的治疗思路。ANCHORCRC研究[4]是第一项西妥昔单抗联合BRAF抑制剂及MEK抑制剂一线治疗BRAFV600E突变mCRC的前瞻性研究。结果显示，接受BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib）+MEK抑制剂比美替尼（binimetinib）+EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗后，近一半的患者缓解（47.8%），大多数疾病得到控制（88%），中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，中位总生存期（OS）为17.2个月。

　　BEACONCRC研究[5]则为二、三线多靶联合靶向BRAFV600E突变mCRC提供有利证据。这项Ⅲ期研究结果显示与对照组（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）相比，三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）均改善患者OS。三靶组（n=224）中位OS为9.3个月，对照组（n=221）中位OS为5.9个月，死亡风险降低40%；双靶组（n=220）中位OS为9.3个月，相比对照组死亡风险下降39%。客观缓解率（ORR）三靶组为26.8%，双靶组为19.5%，对照组为1.8%。

　　虽然三靶和双靶联合对总生存的改善均非常突出，但考虑到双靶的毒性更小，因此双靶方案被纳入NCCN指南结直肠癌的二线治疗推荐。结合我国药物可及性，2022CSCO指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAFV600E突变患者的二线及二线以后治疗[6]。

　　多学科协作、精准医学、全程管理、多线治疗、适时引入局部治疗等治疗模式使mCRC患者生存获益。以上两例晚期CRC患者在应用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶联合治疗后，病情得到了有效的控制，为治疗BRAFV600突变晚期CRC提供了很好的参考，也期待该方案的适应证尽快在我国正式获批并纳入医保，从而有效改善治疗的可及性，让预后较差的BRAFV600突变晚期CRC患者从治疗中充分获益。

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