2023年4月，中山大学肿瘤防治中心放疗团队在国际肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology;IF：54.433)上发表了研究论文“Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial”。EC-CRT-001研究1是在局部晚期食管鳞癌患者中探索PD-1单抗联合标准放化疗的疗效、安全性和潜在生物标志物的2期试验，并证实特瑞普利单抗与标准放化疗联合应用可为局部晚期食管鳞癌患者提供令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。对此，特邀中肿放疗团队分享该研究成果、研究背后的故事以及研究带来的临床意义和启示，让我们一起聆听食管鳞癌中国之声!

　　立足实践，上下求索，揭开局部晚期食管鳞癌免疫治疗神秘面纱

　　EC-CRT-001研究在国际权威期刊The Lancet Oncology发表为免疫治疗在局部晚期食管癌的应用提供了新的有力证据，能否请您介绍一下EC-CRT-001研究的背景?

　　刘孟忠教授：众所周知，食管癌是全球癌症相关死亡的第六大原因，在亚洲，约90%的病例为食管鳞癌。在标准同期放化疗治疗后，无法切除的局部晚期食管鳞癌患者的3年总生存(OS)率为26.9%~55.4%;此外，根治性放化疗后，超过一半的患者会现出疾病进展，亟待更有效的治疗策略。既往所有的免疫治疗方案都集中在晚期和后线治疗，KEYNOTE-181研究2、ATTRACTION-3研究3都是免疫单药应用在一线治疗失败的患者，同时KEYNOTE-590一线研究4也已经在进行中，让我们意识到免疫治疗是一个不错的选择。既然后线证明免疫治疗的疗效不错，那将免疫治疗应用在同期放化疗局晚期不能手术的食管癌患者群体中是否会带来更好的疗效?这项研究就对该问题进行了回答。

　　我们接触的国产PD-1单抗是特瑞普利单抗，我们医院参与了特瑞普利单抗的上市前研究，中山大学肿瘤防治中心也作为主要研究者启动了多个适应证的注册研究，包括现在已经获批的鼻咽癌和食管癌适应证的临床注册研究。从临床前的研究中我们观察到特瑞普利单抗具有良好的疗效，并且优越的安全性，这点是我们放疗医生关心的，也是关键的问题，因为食管癌属于胸部肿瘤，放疗过程中联合应用PD-1单抗需要非常小心和丰富的临床经验。

　　临床研究的成功离不开背后优秀的团队，能否请您介绍一下您的治疗团队?

　　刘孟忠教授：为了更好地开展食管癌防治干预工作，引领食管癌的诊治水平迈向新的高度，中山大学肿瘤防治中心组建了广东省食管癌研究所，所长是傅剑华院长，副所长以前是我，现在由习勉教授接任食管癌研究所的副所长。在中山大学5010计划项目中，放射治疗科与胸科是共同的研究单位，合作进行了很多全球临床试验。目前我们的放疗团队包括胡永红主任，一位放射治疗专家，在胸部肿瘤中有丰富的临床经验;习勉教授，一位优秀的青年科学家，是食管癌研究所现任副所长，还有很多学术头衔，在这项研究中起着非常重要的作用;祝喻甲教授，一位青年才俊，是放射治疗科的副教授，也是这项研究的作者;以及陈宝清教授、李巧巧教授、赵磊教授和刘施亮教授，他们是这项研究的主要工作者，为这项研究也做了很大的贡献。

　　作为局部晚期食管鳞癌患者中评估PD-1单抗联合标准放化疗疗效和安全性，并探索潜在生物标志物的研究，EC-CRT-001引起了很多人的兴趣。请您解析一下这项研究的研究目的和设计思路?

　　习勉教授：EC-CRT-001研究1旨在探究不可切除、局部晚期食管鳞癌患者接受根治性放化疗联合特瑞普利单抗的疗效、安全性及潜在生物标志物。这是一项在中国广州中山大学肿瘤防治中心独立进行的单臂、2期试验。入组条件为18至70岁、ECOG体能状态(PS)评分为0-2、未接受过既往治疗、不可切除的Ⅰ-ⅣA期食管鳞癌患者。入组患者同时接受胸部放疗(28次，50.4Gy)、化疗(每周紫杉醇静注，50mg/m2 ;顺铂，25mg/m2 ;五个周期)、特瑞普利单抗(240mg，静注，Q3W，持续1年或直至疾病进展或出现不耐受的毒性)。因为该研究是2期研究，所以当时设置的主要终点为近期疗效观察点，即研究者评估的放疗后3个月的完全缓解(CR)率;次要终点为OS、无进展生存(PFS)、缓解持续时间、生活质量和安全性。

　　这项研究于2019年5月启动，2019年11月入组第1例患者，是当时国际上第一项关于免疫联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌患者的2期临床研究，具有一定的创新性。此外，在这项研究中，除常规观察临床疗效、生存期、安全性等，我们还把很多精力放在探索预测疗效的生物标志物上，包括免疫微环境的分析、ctDNA的动态监测以及DNA的测序分析等，以期探索更精准的获益人群。

　　作为EC-CRT-001研究的作者，请您分享一下该研究结果，并谈谈您的看法?

　　祝喻甲教授：2019年11月12日至2021年1月25日期间，研究共纳入42例患者。患者中位年龄56岁(IQR 53–63)，42例患者中有39例(93%)为Ⅲ/ⅣA期，10例(24%)患者为女性。在42例患者中有40例(95%)患者完成放化疗，26例(62%; 95% CI 46–76)患者达到CR。中位缓解持续时间为12.1个月(95% CI 5.9–18.2)。中位随访14.9个月(IQR 11.9–18.4)，1年OS率为78.4%(95% CI 66.9–92.0)，1年PFS率为54.5%(41.3–72.0)。

　　在安全性方面，常见的3级及以上不良事件为淋巴细胞减少症(36/42例;86%);常见的不良事件为淋巴细胞减少(86%)、白细胞下降(19%)和食管炎(10%)。研究中1例(2%)患者死于治疗相关性肺炎。

　　EC-CRT-001是国际首项评估PD-1单抗联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效、安全性和潜在生物标志物的2期前瞻性研究，总体而言，该研究证实，特瑞普利单抗联合放化疗在局部晚期食管鳞癌治疗中具有较好的疗效和可控的安全性，值得进行更大规模的3期研究以验证该联合方案的临床获益。

　　不忘初心，砥砺前行，探秘EC-CRT-001研究背后的故事

　  请您谈谈EC-CRT-001临床试验设计的挑战及您的顾虑有哪些?您是如何解决和克服的?

　　胡永红教授：首先，在患者招募方面，EC-CRT-001试验1设计是针对不可手术、局部晚期的食管鳞癌患者，然而，实际临床中不能手术且局部晚期的患者数量相对较少，而且还要筛选符合试验纳入标准的患者，同时要让患者充分知情，并同意参与临床试验，具有一定的挑战性。在让患者知情的过程中，医生与患者的沟通和互动非常重要，经过我们详细解释并告知患者希望其获得更好的治疗后，患者都基本认可并愿意参与试验，所以，研究总体进行的比较顺利。

　　其次，这项临床试验于2019年5月开始启动，绝大部分时间是在疫情期间，所以患者的治疗以及随访面临极大挑战。例如，患者出入不便、疫情的不可控性等因素使每三周免疫治疗维持难度增加，患者定期随访复查也较为困难。所以，我们非常感谢整个治疗团队和随访团队的辛苦付出，做了大量的工作让患者非常感动并积极配合治疗和随访。

　　此外，副作用的管理也是临床试验比较重视的问题。对于同期放化疗的毒性，我们非常了解，但免疫治疗加用之后的不良反应我们是未知的。而且，免疫治疗通常会引起一些内分泌的改变，如免疫介导的肺炎、甲状腺功能低下等等，这些都可能会影响患者的生活质量和治疗效果。因此，在整个试验期间，我们对副作用进行了严密的监测和管理，及时干预调整，以确保患者安全。

　　最后，尽管在初步探讨中免疫治疗联合同步放化疗已被证明是一种相对安全且有效的治疗方式，但毕竟试验病例数量较少，所以，后续还要不断积累患者或进行3期临床试验以进一步验证，为临床提供更多的试验数据。我们也希望，对不同的病情，尤其是有潜在生物标志物的患者进行深入的探索和观察，以指导治疗策略的优化，提高治疗效果。

　　请您分享一下研究当中令您印象深刻的患者案例，以及治疗过程中您的一些体会?

　　习勉教授：研究中印象深的案例是我接触的患者，一位来自广州的70岁阿伯，刚刚符合入组年龄的上限，试验入组条件是18-70岁初治的食管鳞癌患者。当时由于免疫治疗在局部晚期食管鳞癌领域中的数据较少，所以大多数患者都需要医生详细介绍试验的优势及相关风险充分知情后，才可能会愿意入组临床试验。而这位阿伯是我接触的患者中一位主动拿着招募广告来找我的患者。这位患者在网上看到信息后，主动找到我们的门诊，表示非常想参与这项临床试验，而且他认为自己符合所有试验入组条件。起初，我们有些担心，因为毕竟患者年龄较高，还有一些基础疾病，不过经过相关检查和评估后同意患者入组。

　　这位阿伯非常乐观，虽然其病情在研究中偏晚期，是ⅣA期的患者，但他对整个治疗非常有信心，他认为既然免疫治疗能够在晚期食管癌获得很好的疗效，那么在局部晚期还是很有可能把他治愈的。他这种乐观的态度也给我们医护人员带来很大信心。幸运的是，阿伯的治疗过程也非常顺利，在治疗后要求的每个随访节点也都能够及时回来复查，并在短时间内提供身体反应信息，以便于我们做好准确记录。截至目前已三年半的时间，阿伯的治疗效果非常好，心态还是一如既往的乐观，同时他特别感谢我们的治疗。其实在他感谢我们的同时，我们也很感谢参与研究的病友们，没有他们的高度配合，我们无法顺利完成这项研究。

　　祝喻甲教授：研究中我接触的患者共19例，印象较为深刻的是一位来自潮汕的60岁阿伯，他参与这项研究前期放化疗和免疫治疗的过程比较顺利。但是，在后续进行免疫治疗维持的过程中，患者出现咳嗽、咳痰的症状，影像学复查提示患者出现了一定程度的肺炎。由于这是第一项免疫联合放化疗在食管鳞癌治疗领域的探索性2期研究，临床经验相对较少，虽然当时不能排除免疫性肺炎的可能，但经过团队沟通考虑患者肺炎尚未到严重程度，就积极进行经验性的抗感染治疗。患者肺炎在治疗2周后逆转到一级以内，继续进行免疫治疗，最终完成了一年的维持治疗。这是我记忆较深的一例关于副作用处理的案例。

　　总体而言，在整个研究过程中发生免疫性肺炎的概率并不高，虽然研究中有几例患者出现了肺炎，但绝大多数与免疫治疗关联不大，经过经验性的消炎或其他治疗后好转。所以，临床试验中应严密监测不良反应，早发现早治疗，以提升患者依从性，为食管鳞癌治疗保驾护航。

　　不破不立，重塑未来，EC-CRT-001研究推动食管癌临床实践创新与发展

　  请您谈谈EC-CRT-001研究具有怎样的临床意义?对今后的临床工作有哪些启示?

　　刘孟忠教授：EC-CRT-001研究1是针对不可手术切除、局部晚期食管鳞癌患者进行的，过去这部分患者的标准治疗是同期放化疗，但效果不尽如人意。EC-CRT-001研究1证实了免疫治疗联合同期放化疗对这部分不可切除的局部晚期食管鳞癌患者是有效且安全的。若继续进行3期临床试验，并进一步证实免疫治疗在食管鳞癌患者群体中的有效性和安全性，将有望改变临床实践。

　　众所周知，潜在生物标志物的探索已成为肿瘤免疫治疗研究的热点。EC-CRT-001研究1结果也揭示了有关临床活性生物标志物的新观点，例如髓细胞白血病基因-1(MCL-1)扩增的患者预后更差，提示对于这类患者可能需要采取其他治疗策略。此外，免疫微环境检测发现，CD8富集患者的疗效更优。因此，临床中筛选患者时应对其进行全面检查，包括基因检测和免疫微环境的检测，以更好地挑选合适的患者进行精准治疗，从而获得更好的治疗效果。

    您认为在研究的整个治疗和随访过程中需要注意哪些事项?您有哪些经验与大家分享?

　　胡永红教授：从研究前期的诊断、治疗到后期的免疫治疗维持及随访，患者的全程身体状况管理非常重要。对于原有内科并发症，如糖尿病、高血压、慢阻肺等潜在疾病的患者，需要首先控制好其并发症，并在整个治疗过程中给予密切关注，因为这些疾病可能会影响后续的治疗。例如，在治疗过程中，我们会关注患者的肺功能，密切观察患者的主诉，并及时发现副作用，进行早期干预，这样有助于确保整个治疗过程的安全性。

　　此外，患者的体质和营养管理也是治疗的基石。我们需要全程关注患者的身体状况，包括营养和功能锻炼等。例如，教授患者进行肺部扩张锻炼，自我控制肺部局部炎症，以确保治疗顺利进行。虽然这项研究入组的患者与普通患者有所不同，在同步放化疗的基础上还要进行一年的免疫治疗，但研究中并没有发现的严重并发症，说明我们的管理措施相对到位。总之，对于这部分患者的管理，我们积累了宝贵的经验，后续我们应继续重视这些关键要点，确保治疗有效。

　　习勉教授：在食管癌的治疗过程中，定期监测患者不良反应和提供足够的营养支持重要。充足的营养支持有助于促进疗效，为患者创造良好的治疗环境。在放化疗结束后，患者需要继续维持一年的免疫治疗，每三周进行一次。为确保治疗效果，我们制定了严格的随访要求。患者每次进行免疫治疗维持时都需要抽血检查血常规和生化指标，以便于及时发现血象、肝肾功能异常，早作处理。

　　此外，疗效评估也是我们关注的方面。在第一年内，每三个疗程(约9周)进行一次疗效评估，除外血常规、生化指标检查，还要进行CT检查、心电图检查以及内分泌相关指标检查(如甲状腺功能、血浆皮质醇)等，以便尽早发现患者是否出现心肺功能及内分泌系统的异常。

　　由于80%-90%食管癌患者的复发或转移出现在前两年，尤其是第一年，因此我们基于这一特点设计了不同时间段的随访频率：第一年内，每9周评估一次疗效;从第二年开始，每三个月评估一次;在两年高风险期过去后，从第三年到第五年，每半年评估一次。如果患者五年内都没有转移复发，我们基本认为患者临床治愈。此后，每年复查一次以评估疗效。这样的安排既可以确保患者的治疗效果，又能减轻他们的经济负担和心理压力。

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