RAS是人类癌症常见的驱动基因之一，超过四分之一的癌症发生与这一组基因的突变有关。

　　RAS突变分为NRAS、HRAS和KRAS三类，其中KRAS占比高(约85%)。目前临床上对于KRAS G12C突变癌症的治疗已经比较成熟，但对于KRAS突变的其它亚型，如G12C、G12D、G12V、G13C、G13D等，治疗尚且不够完善;且NRAS、HRAS突变的治疗也处于空白。

　　不过近些年，随着越来越多新靶向药的加入，RAS突变癌症的治疗也迎来了一些曙光。

　　RAF抑制剂:泛RAS治疗的希望

　　RAS的“工作单位”是RAS-RAF-MEK-ERK-MARP信号通路，它通过这条通路传递出的新号，在细胞的多个生理过程，包括生长、分化、生存、衰老及凋亡等都发挥着重要的作用。

　　由于RAS处于整条信号通路的“上游”，因此，想要阻断这条信号有两个思路：一个是直接在RAS这个位点上进行阻断，即RAS抑制剂，目前成功的案例是KRAS G12C抑制剂，但仅针对KRAS G12C这一类突变亚型;

　　另一个则是在这条信号通路的“下游”，比如RAF、MEK、ERK等位置进行阻断，对应的是RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂等靶向治疗药物，就比如我们前期曾经为大家介绍过的，其临床试验项目正在招募多类KRAS突变患者的ERK抑制剂HMPL-295。这项临床试验现在还在招募，符合标准的患者提交入组申请，审核病历资料。

　　三款RAF抑制剂展现出了这样的泛RAF抗癌潜力

　　在本年度的AACR年会上，有三款RAF抑制剂展现出了这样的泛RAF抗癌潜力，在前期试验当中的数据令人眼前一亮。让我们一起来了解一下。

　　1、KIN-2787:缓解率高33%

　　KIN-2787是一款泛RAF抑制剂，目前在研适应症包括BRAF突变以及NRAF突变的多类实体瘤。BRAF突变分为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ三类，目前临床上已有的BRAF抑制剂主要针对Ⅰ类突变，Ⅱ/Ⅲ类突变又被视为耐药突变，而KIN-2787对于Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类突变的BRAF突变肿瘤均有治疗潜力。

　　根据AACR上公布的剂量爬坡及剂量拓展试验KN-8701试验的数据，KIN-2787治疗BRAF Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类突变及NRAS突变的黑色素瘤，当前整体缓解率为17.6%，疾病控制率为64.7%。此外，在耐受剂量治疗组当中，整体缓解率达到了33%。

　　2、BGB-3245:缓解率18%

　　BGB-3245属于新一代的BRAF抑制剂，对于携带BRAF/MEK耐药突变，例如BRAF Ⅱ/Ⅲ类突变的多类实体肿瘤仍有治疗潜力。

　　此次AACR上公布的数据显示，BGB-3245对于既往接受过BRAF/MEK抑制剂治疗后进展的BRAF V600E突变、BRAF Ⅱ类突变、BRAF融合突变以及NRAS和KRAS突变患者都有疗效，整体缓解率为18%，疾病控制率79%。

　　3、BGB-283:部分癌种缓解率59%

　　Lifirafenib(BGB-283)是一款二聚体，属于EGFR/RAF双靶点的靶向治疗药物。其中，EGFR位于RAS的“上游”，RAF位于RAS的“下游”，针对这两个位点的药物，共同构成了二聚体BGB-283。

　　从疗效上来看，根据AACR上公布的数据，用于治疗KRAS、NRAS、BRAF突变的多类实体瘤患者，BGB-283的整体缓解率为23%。其中，低级别浆液性卵巢癌的整体缓解率为59%，中位缓解持续时间26个月;子宫内膜癌整体缓解率50%;非小细胞肺癌整体缓解率18%。

　　对于RAF抑制剂治疗RAS突变患者的原理，我们可以这样理解——如果污染源在下游，却只治理上游，那么即使上游把水瘤清理得很干净，经过下游的污染源之后，最终流出来的水仍然是被污染了的;如果污染源在上游，那么在下游位置进行清理，最终流出来的水也可以是洁净的。

　　这种思路上的突破，很有希望能在近几年里转变为疗效上的突破，为这种在人类癌症当中占比近30%的难治癌症“破局”。

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