靶向治疗开启了肿瘤治疗的全新时代。继EGFR、ALK之后，MET驱动基因作为肺癌精准治疗的"后起之秀"也逐渐走入大众视野。随着MET抑制剂的问世，再次将MET的关注度推向高峰。其中，谷美替尼是一款口服高选择性小分子MET抑制剂。2023年3月，国家药品监督管理局正式批准其用于治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳跃突变(METex14跳变)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，成为我国METex14跳变NSCLC治疗史上里程碑式的突破。对此，特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授分享MET异常NSCLC患者的诊疗现状及未来发展。

　　精准治疗、检测先行：

　　基因检测为MET异常NSCLC患者“精准导航”

　　MET通路异常在多种实体瘤中都可能发生，如肺癌、肝癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌等。MET基因变异可导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。MET基因异常主要包括METex14跳变、MET基因扩增和MET蛋白过表达等。若能够通过基因检测发现MET基因变异，从而给予患者精准的靶向治疗，则有望给患者带来较好的获益。目前常见的MET基因异常检测方式有IHC、FISH以及NGS。相较于MET扩增和MET过表达，METex14跳变的研究更为成熟。史美祺教授指出，METex14跳变往往与其它基因突变互斥，其代表一种独立的肿瘤驱动基因。数据显示，METex14跳变在NSCLC中的发生率约为1%-2%。对于METex14跳变的检测，目前较为理想的检测方法是大Panel NGS检测，其漏检率较低。

　　除了METex14跳变，MET基因扩增也是NSCLC的一种原发驱动基因变异，同时还是EGFR TKI和ALK TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期NSCLC患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物。在检测方法上，FISH具有更好的灵敏度，但由于其对检测的精度要求较高，检测相对复杂，所以并不是所有医生都采用FISH进行检测。对于MET过表达的诊治，史美祺教授介绍，IHC是较为常见和简单的方法。目前有初步研究结果显示，MET抑制剂对MET过表达患者具有一定疗效，但不同患者人群的获益阈值尚需进一步界定，因此对于该领域的探索，未来仍有很长的路要走。

　　靶向导航，分型而治：

　　谷美替尼全线出击，引领MET精准诊疗新高度

　　对于METex14跳变NSCLC的治疗，既往以化疗为主，但疗效不佳。此后，尽管有了免疫治疗以及免疫治疗联合化疗等手段，但总体疗效均不理想。史美祺教授介绍，有小样本临床研究显示，多靶点小分子TKI克唑替尼可能为METex14跳变NSCLC患者带来一定获益，但疗效仍较为有限。随着高选择性MET抑制剂的问世，为METex14跳变NSCLC患者的治疗带来了突破性进展。赛沃替尼是我国获批的高选择性MET抑制剂，目前获批作为METex14跳变NSCLC患者的后线治疗，但更广泛的使用，包括一线等的治疗选择亟待更多新的研究方案结果。

　　谷美替尼是国内获批全线治疗METex14跳变的MET抑制剂。其获批是基于一项单臂、开放、国际多中心的2期研究(GLORY研究)。该研究共入组84例患者，79例患者纳入有效性分析集，其中初治患者44人，经治患者35人。中位随访时间为13.5个月。新数据显示，整体患者的客观缓解率(ORR)为66%，在初治患者中ORR达71%，经治患者中ORR也达到60%;中位反应持续时间(mDOR)在整体患者中为8.3个月，在初治和经治患者中分别为15.0和8.2个月;起效迅速，中位起效时间为1.4个月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。整体患者的中位无进展生存期(mPFS)为8.5个月，在初治和经治患者中分别为11.7个月和7.6个月;整体患者的中位总生存期(mOS)达17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2个月;基线脑转移的13例患者ORR为85%。作为GLORY研究的PI之一，史美祺教授表示，从目前江苏省肿瘤医院入组的患者来看，METex14跳变NSCLC患者接受谷美替尼后获益，且无论是一线还是后线治疗，患者均可获益，该研究数据令人鼓舞。另外，由于谷美替尼可有效穿透血脑屏障，其脑转移数据也非常亮眼。在安全性方面，谷美替尼的不良反应(如水肿等)可控可管理。

　　谈到谷美替尼应“好药先用”还是“后线保底”，史美祺教授认为，还是应该尽早应用MET抑制剂，让病人早用早获益。谷美替尼获批的适应症是全线治疗，同时也是国内一线治疗METex14跳变NSCLC的MET抑制剂。史美祺教授分享道，在临床实践诊疗中，往往会遵循“有靶打靶，无靶免化”的原则，也就是说，若通过基因检测明确了患者基因突变的靶点(如EGFR突变、METex14跳变等)，则应选择靶向治疗;若基因检测未发现靶点，则免疫治疗或免疫+化疗。针对METex14跳变NSCLC患者，相较于化疗或免疫治疗的静脉给药方式，靶向治疗口服给药不仅疗效更优、起效更快，患者使用也更方便，且安全性较好，因此更受患者欢迎。GLORY研究也同样证实了“好药先用”的观点。GLORY研究入组的患者既有一线也有二线，可以看到METex14跳变NSCLC患者，一线疗效(包括ORR、PFS等)较二线治疗更佳。

　　不断求索，步履不停：

　　MET靶点精准治疗之路任重道远

　　尽管METex14跳变NSCLC治疗已有较为成熟的数据，且已经获批了相应的靶向药物适应症，但MET异常患者中，更多的是MET扩增和MET过表达患者，尤其是EGFR TKI耐药后发生MET扩增的比例更高。史美祺教授表示，对于EGFR TKI耐药患者，建议再次进行基因检测，若存在MET扩增或MET过表达，MET抑制剂(如谷美替尼等)则是一种有潜力的治疗方法。目前已有数据显示出谷美替尼联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药后MET 扩增患者的肿瘤得到缓解，并且该研究仍在进一步探索中，期望更多研究数据的披露。

　　此外，同其它靶向药一样，MET抑制剂的耐药问题也无法避免。耐药后的机制是怎样的，如何选择后续治疗方案均值得进一步开展临床研究。目前，MET抑制剂获批的适应症均针对晚期MET异常患者。那么，MET抑制剂能否将战线继续前移，应用至早期人群，为围手术期患者带来获益?由于这部分探索尚无高级别循证证据，因此该问题也值得更为深入的研究与思考。

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