一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于当地时间6月2日-6日召开。2023年ASCO大会上，小细胞肺癌(SCLC)领域研究颇有看点，口头报告和壁报讨论专场有三项研究分别涉及新型DLL3/CD3双特异性抗体疗法、免疫+PARP抑制剂维持治疗经生物标志物选择的SCLC、免疫+PARP抑制剂治疗中国SCLC患者。

　　DLL3/CD3双特异性抗体治疗SCLC初显效

　　背景：抑制性Notch配体DLL3在SCLC和神经内分泌癌(NEC)肿瘤细胞表面高度表达，是很有前景的治疗靶点。BI 764532是一种DLL3/CD3双特异性抗体，临床前研究显示其在DLL3阳性肿瘤细胞显示出有效的抗肿瘤活性。NCT04429087是一项I期人体、开放标签、剂量递增试验，旨在评估BI 764532在患有局部晚期/转移性DLL3阳性SCLC、NEC或任何其他来源的小细胞癌(归类为NEC)或大细胞NEC(LCNEC)患者中的疗效。

　　方法：本研究中BI 764532采用三种不同的静脉给药方案：方案(R)A(固定剂量，IV，Q3W);RB1(固定剂量，IV，QW);RB2(递增剂量序贯固定剂量给药)，治疗至出现疾病进展(PD)或出现不可接受的毒性或出现其他停药标准或治疗至持续时间(36个月)。主要终点是根据耐受剂量(MTD)评估期间的剂量限制毒性(DLT)，确定BI 764532扩展的MTD和/或推荐剂量。其他终点包括安全性、耐受性、PK/PD和研究者评估的初步疗效。

　　结果：截至2022年12月28日，90例患者接受了≥1剂BI 764532(RA：n=24，8剂量;RB1：n=10，3剂量;RB2：n=56，6剂量;起始剂量为0.03mg/kg)。中位年龄为60岁(32~78岁)，ECOG PS 评分0/1患者占比24%/74%，40%患者既往接受PD1/PD-L1治疗，69%患者既往接受≥2线治疗。52%/41%/4%患者为SCLC/NEC/LCNEC。中位持续时间为43天(1~443天)，25例仍在治疗中。RA组有1例患者出现DLTs(3级意识错乱)，RB2组有4例患者出现DLTs(4级细胞因子释放综合征[CRS]，3级CRS，3级神经系统障碍，2级输液相关反应)。未达到MTD。总体上，(任何/3级以上)常见治疗相关AE为CRS(58%/2%)、发热(19%/0%)、淋巴细胞减少(18%/14%)、衰弱(17%/1%)、味觉障碍(14%/0%)。通过支持治疗、皮质类固醇和/或抗IL-6R抗体可治疗CRS。RB2组中，大多数CRS和神经事件发生在较早期且可逆。70例患者可评估疗效，RA/RB1/RB2组分别有19例/8例/43例患者。在接受≥目标剂量BI 764532的SCLC(n = 24)或NEC(n = 23)患者中，所有方案的客观缓解率(ORR)分别为33%和22%。1例LCNEC患者可进行疗效评估并达到部分缓解(PR)。

　　结论：BI 764532具有临床可控制的耐受性，目前给药剂量尚未达到MTD。BI 764532在SCLC、NEC和LCNEC患者等难治性实体瘤中显示出良好疗效。

　　SWOG S1929达到主要终点：阿替利珠单抗+ talazoparib维持治疗SLFN11阳性广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)

　　背景：免疫检查点抑制剂(ICI)+化疗可改善未经选择ES-SCLC患者总生存期(OS)。在一项PARP抑制剂veliparib+替莫唑胺治疗治疗SCLC患者的回顾性研究分析中，Schlafen-11(SLFN11)可预测加入PARP抑制剂的无进展生存期(PFS)和OS获益。本研究旨在评估一线免疫+化疗后标准免疫维持治疗(阿替利珠单抗)中加入PARP抑制剂talazoparib是否可改善SLFN11阳性ES-SCLC患者的预后。

　　方法：一线阿替利珠单抗+化疗SLFN11阳性(H评分≥1，在MDACC中心进行评估)患者被随机分配接受阿替利珠单抗维持治疗(A)或阿替利珠单抗+talazoparib维持治疗(AT)。分层因素包括Zebrod PS(0-1 vs 2)和是否使用巩固胸部放疗。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS和安全性。

　　结果：2020年6月到2022年12月期间，对309例患者进行筛选，259例组织可评估患者中有204例(79%)为SLFN11阳性，106例患者被随机至A组(52例)和AT组(54例)。中位随访时间为5个月。中位年龄为67岁(45~84岁)，51例(48%)患者为女性，94例(89%)患者为白种人，102例(96%)患者PS为0-1，26例(25%)随机分组前接受过放疗。研究报告了80例PFS事件，AT显著改善PFS(HR=0.70，P=0.056)，A组和AT组的中位PFS分别为2.8个月和4.2个月。 A组和AT组的中位OS分别为8.5个月和9.4个月，OS无明显差异(HR=1.17，P=0.030)。A组和AT组的ORR分别为16%(5/32)和12%(4/34)。A组和AT组患者3级或以上治疗相关的非血液学AE发生率分别为13%和15%。两组的血液学AE分别4%和50%(P<0.001)。未发生与治疗相关5级AE。1例AT组患者发生3级发热性中性粒细胞减少症。主要3级AE是贫血(A组2%，AT组37%)。仅3例患者因毒性停止治疗(A组2例，AT组1例)。

　　结论：本研究达到主要终点，研究结果表明阿替利珠单抗+talazoparib维持治疗明显改善SLFN11阳性ES-SCLC患者PFS。正如预期，AT组的血液毒性增加，其中大多数是3级贫血。这项研究证明了在SCLC中可进行生物标志物选择的可行性，为在选择性SCLC人群中探索新疗法提供了新思路。

　　度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗中国ES-SCLC患者

　　背景：CASPIAN试验显示，一线度伐利尤单抗联合化疗可明显改善ES-SCLC的OS获益。研究显示，PARP抑制剂有增强免疫治疗抗肿瘤活性的潜力，可能通过改变肿瘤免疫原性，增加肿瘤对PD-1/PD-L1 疗法的敏感性。I/II期研究显示，度伐利尤单抗+奥拉帕利在复发性SCLC患者中显示出抗肿瘤活性，2023年ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授、黄岩教授公布一项II期研究结果，该研究旨在探索度伐利尤单抗+奥拉帕利用于中国ES-SCLC维持治疗的疗效。

　　方法：TRIDENT是一项单臂、多中心、II期研究。≥18岁且 ECOG PS 0~2初治ES-SCLC患者符合入组条件。初治ES-SCLC患者给予度伐利尤单抗(1500mg)+铂/依托泊苷(每3周4个周期)序贯度伐利尤单抗(1500mg，每4周)+奥拉帕利(300mg，每日两次)，直至PD或出现不可接受的毒性。主要终点是12个月PFS率，次要终点包括PFS、ORR、缓解持续时间(DoR)、OS和安全性。探索性终点包括所有肿瘤样本的生物标志物分析。

　　结果：2021年8月至2022 年8月期间，纳入中国4个中心的60例符合条件患者。2023年1 月16日数据截止时，18例(30%)患者仍在接受治疗。中位年龄为63岁，度伐利尤单抗中位周期数为7(范围 1~17)，度伐利尤单抗+奥拉帕利作为维持治疗的中位周期数为3.5(范围1~13)。6、9、12个月PFS率分别为49.7%、26.3%和18%)。ORR为75%(45/60)，中位DoR为5.0 个月。中位随访10.5个月时，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。93.3%(56/60)患者发生治疗紧急AE，36.7%(22/60)患者发生≥3级AE。本研究未发现预期之外的不良事件。5例(8.3%)患者停止治疗，1例(1.6%)患者因AE死亡。

　　结论：TRIDENT是在中国ES-SCLC患者中评估度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗疗效和安全性的研究。初步结果提示该模式值得进一步探索。临床试验信息：NCT05245994。

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