肾脏或肝脏损害是癌症患者常见的合共病，这要么是因为疾病本身，要么是因为以前抗癌治疗的毒性。由于肾脏和肝脏功能是药物暴露的主要决定因素之一，对于患有肾脏或肝脏损害的癌症患者，药代动力学特征可能会发生改变，需要调整剂量。大多数抗癌药物的剂量接近其最大耐受剂量，其特点是治疗指数较窄。因此，为有肝或肾损害或两者兼有的患者选择适当的剂量是具有挑战性的，而且关于剂量调整的明确建议很少。在本文中，我们讨论了肾脏和肝脏损害对抗癌药物的药代动力学的影响。为了指导临床医生和患者选择适当的剂量调整，为肝肾损害患者提供了一套较为实用的抗癌药物剂量调整建议。

　　癌症患者的肾脏和肝脏损害

　　肾脏和肝脏损害是普通人群的常见情况。2017年，全球肝病患病率估计约为15亿人，慢性肾病患病率约为0.7亿人癌症也是造成全球疾病负担的一个主要因素，影响着全世界1亿人由于人口老龄化和延长生存期的新疗法(这在高收入环境中更常见)，这三种疾病的流行率都有所上升。此外，由于疾病本身的直接结果，或者由于先前的肾毒性或肝毒性治疗，癌症患者的肾脏或肝脏损害，或两者兼而有之的发生率将会更大。

　　大多数抗癌药物的特点是治疗指数很窄。历史上，抗癌药物的剂量是根据体表面积接近最大耐受剂量。对于较新的口服抗癌药物和一些单克隆抗体，使用固定剂量的方法。在20世纪50年代后期，基于体表面积给药的想法纠正了药代动力学参数的差异，这是令人惊讶的，因为大多数抗癌药的体表面积给药并没有减少药代动力学的个体间差异，从而也没有减少药效学。

　　药物的选择

　　研究者通过搜索世界卫生组织药物统计方法学合作中心的解剖和治疗化学代码为L01(抗肿瘤药物)和L02B(激素拮抗剂及相关药物)的药物索引，确定了实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的相关抗癌药物。随后，那些在在美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或英国药品和保健产品监管机构注册的抗癌药物被纳入其中。

　　肾功能损害

　　目前的指南推荐使用CKD-EPI公式来最佳估计肾小球滤过率。FDA和ema都给出了肾损害患者药代动力学研究的具体指南。在这些指南中，估计肾小球滤过率是药代动力学研究中肾功能的充分指标。值得注意的是，肾脏药物清除也可能受到肾小球滤过以外的过程的影响，如小管分泌和重吸收。然而，几乎没有任何临床数据可用于这些过程。

　　肾损害的剂量调整

　　对于通过肾脏消除或部分消除的抗癌药物，肾功能下降可能会减少其或其代谢物的排泄。这种排泄减少可能导致药物积累和暴露增加，从而可能导致毒性。只有少数抗癌药物几乎完全被肾脏清除，如铂化合物和叶酸拮抗剂。因此，对于肾功能受损的患者，预期这些药物的剂量减少与肾小球滤过率下降的百分比成正比。对于卡铂，卡铂暴露与肾小球滤过率之间存在明确的关系然而，对于其他铂类化合物和叶酸拮抗剂，药物暴露与肾功能之间的关系不太明显。

　　对于大多数抗癌药物来说，所需的剂量调整更加复杂，难以预测。治疗指数较宽或个体间差异较大的抗癌药物可能不需要直接调整剂量(如依西美坦)。此外，一些药物可以通过上调其非肾脏消除途径来清除，这弥补了肾脏清除的损失。因此，肾损害患者不应使用异环磷酰胺，因为氯乙醛代谢物的积累会导致脑病，并直接对肾小管细胞产生毒性，阻碍异环磷酰胺的进一步清除单克隆抗体是抗癌药物的一个子集，具有非常独特的药代动力学，因为它们不依赖于肾脏或肝脏功能来清除。单克隆抗体在与靶标结合后会发生蛋白水解分解代谢和细胞内降解，因此在肾脏或肝脏受损的情况下不需要调整剂量因此，EMA和FDA指南指出，不需要研究来证实肝脏和肾脏损害对单克隆抗体的药代动力学没有影响。

　　肝损伤

　　对于肝功能，没有一个与肾小球滤过率估计相媲美的一般指标。FDA和EMA推荐使用Child-Pugh评分系统来研究肝损害的影响。然而，这些不同的评分系统的结果是不可互换的，也很难相互比较。因此，在特定剂量建议中提出了多种肝损害描述。

　　肝损害的剂量调整

　　对于大多数抗癌药物来说，肝脏是药物代谢和排泄的主要器官。对于癌症患者，肝功能受损最常见的原因是肝转移，但也可能是由于其他原因，如以前(抗癌)治疗的肝毒性、肝硬化或肝炎药物在肝脏中的生物转化对于活性化合物和毒性代谢物的解毒以及前药的激活都是必不可少的。因此，代谢能力的降低会对抗癌药物的暴露产生深远的影响。

　　除了代谢能力下降外，肝功能损害患者还可能出现胆道排泄、肝血流和血浆蛋白结合的改变。胆道排泄受阻可导致药物积聚，进而引起肝细胞损伤此外，肝脏血流量的变化将主要影响肝提取比高的药物。此外，白蛋白和AAG的产生受损可能导致未结合部分的增加。具有高肝脏萃取率的高蛋白结合抗癌药物的一个例子是伊鲁替尼。总之，肝功能损害可能降低代谢能力、胆流出量或肝血流量和血浆蛋白水平，这可能导致母体化合物暴露增加。对于前药，这一过程可能导致活性部分暴露的减少。因此，了解药物的代谢途径和由此产生的药代动力学变化对于做出剂量决定至关重要。

　　需要对血液透析或肾或肝损害患者进行剂量调整的抗癌药物

　　肾小球滤过率低于60mL/min即为肾功能损害。血液透析被定义为使用常规血液透析。根据Child-Pugh评分或美国国家癌症研究所器官功能障碍工作组对肝功能损害进行分类。对于轻度或中度肝功能损害，抗癌药物需要在轻度或中度肝功能损害中调整剂量。对于这些药物，也需要根据严重的肝功能损害调整剂量。

　　肾功能损害或血液透析，或两者兼有之：

　　阿姆沙星、三氧化二砷、博来霉素、博苏替尼、布伦特西单抗维多汀、布加替尼、布索凡、卡培他滨、卡莫司汀、顺铂、克拉霉素、氯法拉宾、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷（大剂量≥1g/m2）、达卡巴嗪、达诺比星、地西他滨、多柔比星、埃立宾、依托泊苷、氟达拉滨、羟卡巴胺、伊达鲁比星、伊沃酰胺、伊立替康、伊沙佐米、仑伐替尼、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、奥拉帕利、奥沙利铂、培美曲塞、喷司他汀、普拉特西、procarbazine,raltitrexed,ruxolitinib,sorafenib,streptozocin,sunitinib,tegafur-gimeracil-oteracil,thiotepa,topotecan,treosulfan,vandetanib和vinflunine。

　　轻度或中度肝功能损害：

　　阿比特龙、阿姆沙林、阿西替尼、贝利诺斯特、班达莫司汀、比尼米替尼、硼替佐米、博苏替尼、布伦特西单抗维多汀、布里加替尼、卡巴他赛、cabozantinib,carfilzomib,chlormethine,cladribine,crizotinib,dabrafenib,daunorubicin,docetaxel,doxorubicin,liposomaldoxorubicin（Myocet；Teva,Haarlem,Netherlands）、聚乙二醇脂质体多柔比星（DoxilandCaelyx；Janssen-CilagInternational,Beerse,Belgium），enasidenib，encorafenib，epirubicin，eribulin，erlotinib，everolimus，flutamide，fulvestrant，gefitinib，gemcitabine，ibrutinib，idarubicin，irinotecan，ixabepilone，ixazomib、巯基嘌呤、宁达尼、纳布-紫杉醇、紫杉醇、帕诺贝司特、帕唑帕尼、拉莫西林、利博西林、罗米地辛、鲁索利替尼、替米罗莫司、硫特帕、替沃扎尼、曲美替尼、文氟尼和伏立诺特。

　　仅适用于严重肝功能损害：

　　Abemaciclib,alectinib,anastrozole,arsenictrioxide,asparaginase,azacitidine,busulfan,carmustine,ceritinib,chlorambucil,clofarabine,cyclophosphamide、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达托霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、伊德拉利西、伊沃酰胺、拉帕替尼、仑伐替尼、来曲唑、洛莫司汀、甲氨蝶呤、midostaurin,mitomycin,mitotane,mitoxantrone,neratinib,nilutamide,olaparib,osimertinib,palbociclib,pemetrexed,pixantrone,raltitrexed,regorafenib、索拉非尼、他莫昔芬、替尼泊苷、拓扑替康、托瑞米芬、曲妥珠单抗艾坦辛、维莫非尼、长春瑞滨、脂质体长春瑞滨和维诺瑞滨。

　　总结与展望

　　治疗开始后，进一步的个体化治疗取决于患者的个体反应和耐受性（例如，药物引起的肾脏或肝脏损伤）。对于有预定的目标暴露水平或确定的治疗范围的药物，浓度测量可以进一步优化给药方案。特别是对于每天服用的抗癌药物，如口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，在开始治疗后应及早考虑进行治疗性药物监测。FDA和EMA发布的肝肾功能损害患者研究指南是为这些患者制定剂量建议的重要一步。对于新注册的抗癌药物，为轻度和中度肾脏和肝脏损伤的患者提供了剂量建议。然而，针对严重肾脏或肝脏损伤患者的剂量建议往往很少。因此，收集有肝肾功能损害的癌症患者的药代动力学、疗效和抗癌药物的安全性数据将很有帮助。这些数据将使我们能够在治疗开始时为那些可能从定制剂量中获益较多的患者做出更明智的决定。

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