一项发表在Gastroenterology上的研究发现，涉及EGFR和ERBB2基因的遗传标记可以预测哪些肝细胞癌患者有可能对仑伐替尼产生耐药性。这一发现将有助于为耐药性患者开发新的替代疗法。

　　仑伐替尼是治疗肝细胞癌（HCC）的一线酪氨酸激酶抑制剂，能够在四分之一的患者中诱导肿瘤缓解。然而，许多患者对仑伐替尼有耐药性，体内研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）信号传导的过度激活可能会诱导仑伐替尼耐药性。

　　在接受仑伐替尼治疗的患者样本中，研究人员发现EGFR和ERBB2基因的突变数量以及癌细胞中存在的基因拷贝数呈增加趋势。在接受其他药物治疗的患者中没有观察到这种增加，表明这种变化是对仑伐替尼的反应。研究具体如下：

　　研究者分析了46例肝癌患者EGFR途径中的遗传改变，这些患者在开始治疗前和进展时使用新一代序列分析法进行了ctDNA分析。其中包括16名接受仑伐替尼治疗的患者和30名接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者。一名接受仑伐替尼治疗的患者在进展时显示拷贝数从4.8增加到7。另一名服用仑伐替尼进展的患者在进展时出现激活ERBB2突变。在接受ICIs治疗的30名进行纵向ctDNA评估的患者中，2名患者在进展时失去了EGFR扩增，1名患者的激活EGFR改变的变异等位基因频率下降，1名病人的ERBB2扩增在进展时拷贝数从2.5拷贝增加到3.9。除了EGFR家族基因改变外，仑伐替尼治疗进展时发生EGFR或ERBB2ctDNA改变的5名患者中，没有其他与变异等位基因频率或拷贝数增加相关的ctDNA改变。

　　为了测试仑伐替尼治疗前检测到的EGFR和ERBB2改变是否能预测疗效，研究人员接下来进行了进一步分析。详情如下：

　　研究者由回顾性分析了227名接受基线ctDNA分析的HCC患者，并划分为3个队列：仑伐替尼治疗前EGFR或ERBB2改变的患者（n=6），仑伐替尼治疗前无EGFR或ERBB2改变的患者（n=32）和ICI治疗前有EGFR或ERBB2改变的患者（n=17）。疾病控制率在队列1中为20%，在队列2中为62.5%，在队列3中为58%。队列2和队列3的PFS比队列1更长。与队列1相比，队列2和队列3的OS也有延长的趋势。

　　通过使用对1616名患者组成的全国队列的分析，研究人员估计EGFR扩增和激活突变分别发生在6.5%和1.5%的病例中，而ERBB2扩增和激活变异分别发生在1.9%和0.7%的病例中。大多数EGFR或ERBB2扩增为低水平（<4个拷贝）。在EGFR和ERBB2突变中，研究人员推测这些患者对仑伐替尼的反应可能较小。

　　这些结果表明，EGFR和ERBB2的改变可能是仑伐替尼耐药性的遗传机制，并且ctDNA检测可以作为预测或药效学标志。EGFR抑制剂可能会增强仑伐替尼在一部分患者中的疗效。但HCC中EGFRT90M改变的数量相当大，这意味着只有下一代EGFR抑制剂能具有更大的效用。例如，一项在仑伐替尼耐药HCC中测试吉非替尼的试验（NCT04642547）和一项测试厄洛替尼的HCC预防研究（NCT04172779）中，这些EGFR抑制剂对T90M突变无效。如果不是，则T90M的改变可能代表罕见的亚克隆驱动突变事件，而不是仑伐替尼耐药性的分子内机制，因为仑伐替尼不会直接结合或抑制EGFR。

　　此外，对于这些患者也可以考虑将仑伐替尼与ICIs联用，因为EGFR和ERBB2的改变与ICI耐药性无关。由于该研究未对接受其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者进行测试，只有一些患者接受了阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗，因此有必要进行进一步评估，以确定其他抗血管内皮生长因子药物作为单药治疗或与ICIs联合治疗是否会导致EGFR和ERBB2改变介导的耐药性。

　　研究人员强调：“这项研究可能会定义一种新的标记物来识别可用于特定治疗的患者。靶向EGFR和ERBB2的药物与仑伐替尼联合使用可能是对这类患者的有效疗法。”基于新发现，研究人员希望EGFR或ERBB2突变的患者能够很快得到替代或联合治疗。不同于大多数医院，德克萨斯大学西南医学中心现在定期分析肝细胞癌患者的基因突变。然而，该机构仍在筹划更大规模的研究以验证本次结果，然后再根据这一成果改变肝细胞癌标准治疗方法。

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