大B细胞淋巴瘤(LBCL)是一种具有侵袭性的异质性淋巴瘤，其中以弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)常见。虽然大多数LBCL患者可以通过免疫化疗实现治愈，但近40%的患者在初始治疗后会面临复发难治的困境，而采用基于大剂量化疗(HDCT)联合自体造血干细胞移植(ASCT)的二线治疗方法往往预后不佳。尤其是原发难治的LBCL患者，通过二线挽救化疗获得ASCT的机会更加渺茫。

　　嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是一种基因修饰的细胞疗法，已在化疗耐药的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中显示出显著疗效。今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议公布了TRANSFORM研究中lisocabtagene maraleucel(Liso-cel)二线治疗原发难治和早期复发LBCL患者疗效和安全性的亚组数据 。

　　与标准治疗(SOC)相比，CAR-T细胞作为二线治疗可能会使复发难治LBCL患者获益。TRANSFORM研究主要分析显示：中位随访17.5个月后，与SOC相比， Liso-cel作为原发难治LBCL患者的二线治疗疗效更优。本次对TRANSFORM研究中原发难治LBCL患者进行亚组分析，旨在评估Liso-cel和SOC对原发难治LBCL患者的疗效和安全性。研究纳入184例患者，按1：1随机分配至Liso-cel组和SOC组，并根据对一线治疗的缓解情况(原发难治 vs. 早期复发)和sAAlPI评分(0/1 vs. 2/3)进行分层。

　　Liso-cel组和SOC组分别有73%(67例/92例)和76%(70例/92例)原发难治LBCL患者，其基线特征大致平衡：中位乳酸脱氢酶(LDH)(Liso-cel组：228.5 U/L;SOC组：259 U/L);中位病灶双径乘积之和(SPD)(Liso-cel组：11.4 cm2;SOC组：15.5 cm2);高级别B细胞淋巴瘤比例(Liso-cel组：27%;SOC组：27%);非特指弥漫性大B细胞淋巴瘤比例(Liso-cel：58%;SOC：49%)。

　　在原发难治LBCL患者中，Liso-cel组的无事件生存期(EFS)优于SOC组，分别为12.0个月(95%CI 6.0-NR) vs. 2.2个月(95%CI 2.1-2.7)，与总人群结果趋势一致(未达到 vs. 2.4个月[HR:0.356, 95%CI 0.243-0.522])。Liso-cel组18个月EFS率较SOC组更高，分别为45.4%(95%CI 33.4-57.4) vs. 16.0%(95%CI 6.9-25.1)。

　　在原发难治LBCL患者中，Liso-cel组的无进展生存期(PFS)同样优于SOC组，分别为19.2个月(95%CI 6.6-NR) vs. 4.9个月(95%CI 2.3-7.5)，与总人群结果趋势一致(未达到 vs. 6.2个月[HR:0.400, 95%CI 0.261-0.615],P<0.0001)。Liso-cel组18个月PFS率较SOC组更高，分别为50.9%(95%CI 38.5-63.6) vs. 25.1%(95%CI 11.9-38.2)。

　　Liso-cel组和SOC组总生存期(OS)分别29.5个月 vs. 20.9个月，与总人群结果趋势一致(未达到 vs. 29.9个月[HR:0.724, 95%CI 0.443-1.183]，P=0.0987)。Liso-cel组18个月OS率较SOC组更高，分别为68.0%(95%CI 56.7-79.3) vs. 55.8%(95%CI 43.6-67.9)。

　　EFS，PFS和OS的获益，源于Liso-cel使更多的患者获得了短期的治疗应答。与SOC组相比，接受Liso-cel治疗的原发难治患者总体缓解率(ORR)和完全缓解率(CRR)获得了提高。Liso-cel组和SOC组的ORR分别为85% vs. 39%;CRR分别为69% vs. 33%，与总人群结果趋势一致(74% vs. 43%)。

　　常见的治疗相关不良事件为细胞减少症(中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少)，头痛，恶心。CAR-T相关的任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统事件(NE)的发生率与既往研究中结果相似，CRS和NE以低级别为主，Liso-cel组≥3级CRS发生率为1%，NE发生率为4%，无4-5级CRS或NE发生。

　　在原发难治LBCL患者中，Liso-cel组的EFS、PFS和CRR均优于SOC组，且安全性与总人群结果趋势一致。Liso-cel可作为原发难治LBCL患者二线治疗的优选方案。

　　Liso-cel是一种自体、靶向CD19的CAR-T细胞产品，由CD8+和CD4+ CAR+T细胞以相等剂量组成，已在临床试验中显示出良好疗效。Liso-cel于2021年2月5日经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗经过两线或多线系统治疗的复发难治LBCL成人患者;次年6月24日FDA批准Liso-cel用于经过一线免疫化疗为原发难治或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL患者。

　　TRANSFORM研究是Liso-cel作为二线治疗在复发难治LBCL患者中进行疗效和安全性探索的研究，其结果证明：二线使用Liso-cel进行治疗，可使原发难治LBCL患者获得了更好的疾病缓解，ORR和CRR显著高于SOC组。同时，EFS、PFS和CRR均优于SOC组，在18个月时，Liso-cel组的EFS率和PFS率是SOC组的两倍以上。

　　对于一线原发难治的LBCL患者，二线治疗往往非常棘手。治疗不仅要兼顾短期的治疗应答，还需考虑患者的远期生存。传统免疫化疗药物往往令医生束手无策，国外已上市的一些有重要临床价值的新药还未进入中国。TRANSFORM研究为CAR-T在原发难治LBCL患者临床实践上提供了充分的证据支持，必将成为强有力的武器。

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