肝细胞癌(HCC)是导致癌症相关死亡的第三大原因。目前，肝移植、手术切除和消融是治疗选择，但大多数患者并不适合这些治疗方法。因此，局部治疗，如经动脉栓塞(TAE)和经动脉化疗栓塞(TACE)也是不错的手段。TAE和TACE通过阻塞肝动脉来限制肿瘤生长，但复发率仍然很高。因此，急需提高动脉内治疗的效果。

　　Warburg效应使癌细胞在缺氧环境下生长

　　研究发现，HCC在缺氧和营养缺乏的情况下具有生存的适应机制。其中之一是“Warburg效应”，即即使在无氧气存在下，癌症细胞也能够以糖酵解方式产生能量。通过这种适应，HCC可以在缺氧条件下存活并快速生长。近年来，科学家们通过研究“Warburg效应”，开发了一些针对糖酵解的药物。本文将依次介绍这些药物，并讨论当前的研究进展。Warburg效应是指癌细胞与正常细胞在能量产生途径上的差异。正常细胞通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷(ATP)作为能量来源，而癌细胞则更倾向于通过糖酵解产生能量。

　　糖酵解是一种低效的能量产生方式，每分子葡萄糖只能产生2个ATP分子。然而，癌细胞通过提高糖酵解速率并加速葡萄糖摄取，能够产生更多的ATP，以满足其快速增殖和转移的需求。由于癌细胞高度依赖糖酵解产生能量，因此，研究人员将糖酵解作为癌症治疗的一个重要方向，寻找针对糖酵解的药物治疗策略。通过针对糖酵解途径的抑制，可以阻断癌细胞的能量供应，并有可能导致癌细胞的选择性死亡，同时保护周围正常细胞。

　　一些研究表明，限制癌细胞的糖酵解代谢可以减缓肿瘤生长、扩散和治疗耐药性的发展。因此，研究糖酵解途径的调控机制，寻找能够干扰癌细胞糖酵解的药物，对于癌症治疗具有重要意义。

　　HCC的微环境促进糖酵解

　　HCC常见于肝硬化的肝脏中。肝损伤导致纤维化取代正常肝组织，破坏肝结构，引起肝硬化。纤维化改变损害血液供应，导致肝脏慢性缺氧。缺氧激活HIF-1转录因子，对HCC适应缺氧起重要作用。HIF-1α与HIF-1β结合形成HIF-1，促进血管生成、糖酵解和乳酸产生。缺氧刺激多种生长因子产生，如VEGF、PDGF和IGF，促进血管生成。HIF-1上调GLUT1和关键酵解酶，增加乳酸生成，形成酸性微环境。HCC分化程度越低，越依赖糖酵解，越具侵袭性且导致不良预后。

　　TACE在导致缺氧的同时引发糖酵解

　　动脉栓塞对HCC微环境的影响：动脉栓塞导致缺氧，使糖酵解增加，产生酸性微环境，保护HCC免受葡萄糖饥饿。缺氧刺激VEGF、PDGF和IGF的合成，引发存活HCC细胞静止并依赖自噬，在HCC治疗中具有双重作用。

　　当前有希望用于癌症治疗的抗糖酵解药物

　　癌细胞在高度依赖糖酵解之前上调糖酵解，研究揭示了肿瘤适应机制，进而开发了一些有希望的抗糖酵解药物，主要集中在葡萄糖摄取和糖酵解酶。

　　靶向葡萄糖转运蛋白

　　葡萄糖转运蛋白(GLUT)广泛分布于细胞表面，包括GLUT-1至12等多种类型。靶向这些蛋白可以剥夺癌细胞的葡萄糖供应。可以利用GLUT-1抗体、利托那韦、BAY-876、fasentin、银皮素、水飞蓟、槲皮素和钠-葡萄糖链接转运蛋白等实现这一目标。GLUT-1抗体可以阻断GLUT-1，对乳腺癌、肺癌和头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤表达的GLUT-1具有抑制作用。使用抗GLUT-1抗体可以显著抑制非小细胞肺癌和乳腺癌细胞系的增殖，并诱导癌细胞凋亡。此外，这些抗体还可以增强多种化疗药物的细胞毒性效果。

　　利托那韦是一种蛋白酶抑制剂，用于治疗HIV和COVID-19。利托那韦可以阻断GLUT-4，在多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤细胞系具有细胞毒性作用。BAY-876是一种能够抑制GLUT1的受体的拮抗剂。虽然BAY-876具有强大的抑制作用，但其临床应用面临着吸收不足、药物分布受限等问题。研究人员制备了微晶版的BAY-876，并在HCC模型中测试了其持续释放和抗肿瘤活性，为晚期HCC治疗提供了一种有希望的选择。Fasentin是一种小分子化合物，可以与GLUT-1特定的胞内通道部分相互作用并阻断其功能。

　　关于fasentin的细胞毒性作用的数据有限。银皮素、水飞蓟和槲皮素是产物中提取的化合物，具有抑制GLUT的作用。银皮素可以阻断GLUT2并诱导HCC细胞凋亡，同时还增强了富马酸镁的细胞毒作用。水飞蓟可以抑制HCC的生长，而槲皮素可以阻断GLUT-1并诱导HCC细胞凋亡。靶向糖酵解酶：糖酵解涉及多种酶，如己糖激酶、GAPDH、LDH、PHK和PF。2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)是一种葡萄糖类似物，作为潜在的治疗癌症的药物，已经展示了潜在的效果。2-DG通过与GLUT1竞争性抑制葡萄糖摄取，同时也破坏了己糖激酶。研究表明，2-DG治疗后可减少HCC等癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。

　　但是，2-DG会导致低血糖症状，这是2-DG单药治疗的主要限制之一。在前列腺癌和脑胶质瘤中。2-DG与多西他赛等化疗药物联合使用时耐受性良好。对于脑肿瘤患者，2-DG联合放射治疗能够增强肿瘤坏死，保护正常脑组织。二氯乙酸(DCA)抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)并逆转了糖酵解表型，将细胞从糖酵解切换到氧化磷酸化。DCA已在先天性疾病和肿瘤治疗中作为抗糖酵解药物进行了研究。高剂量DCA会观察到不良反应，但与其他药物结合使用时，DCA显示出有希望的结果。将DCA与其他药物结合使用，利用其代谢和凋亡效应，能够增加细胞毒性且不增加毒副作用。有研究发现索拉非尼和DCA的联合治疗减少了肝细胞癌(HCC)的耐药性。

　　此外，DCA还可以增强多柔比星的疗效并抑制肿瘤生长。一种称为3-溴丙酮酸(3-BrPA)的代谢抑制剂是丙酮酸的卤代衍生物，由于其显着的抗肿瘤作用和低毒性特征，最近引起了极大的关注。3-BrPA作为一种有效抑制糖酵解并阻碍ATP产生的药物，可导致肝癌细胞凋亡。3-BrPA通过抑制GAPDH的活性，干扰其关键酶活性，从而消耗细胞内能量。

　　此药物具有良好的肿瘤靶向性并在肝癌治疗中显示出潜力。3-BrPA通过影响能量代谢、干扰氧化还原平衡和诱导细胞内应激的综合作用，具备较强的抗肿瘤效果。联合使用3-BrPA与其他药物可能进一步增强治疗效果。该药物的局部给药在图像引导下显示出显著的疗效，并能有效消灭肝癌肿瘤。布美他尼(BU)是一种快速起效、短暂作用的袢利尿剂，通过干扰肾脏cAMP和/或抑制钠-钾ATP酶泵来发挥作用。它阻断了氯离子的主动重吸收，并对碳酸酐酶IX(CAIX)和XII(CAXII)产生抑制作用，阻止氯离子进入癌细胞。这导致细胞内pH降低，抑制磷酸果糖激酶(PFK1)的活性。布美他尼在大鼠肝细胞癌模型中显示出显著的抗肿瘤效果，尤其在与肝动脉栓塞联合应用时，肿瘤体积减小幅度更大。目前已有一项正进行的临床试验，评估布美他尼与肝动脉栓塞联合治疗对不能手术切除的肝细胞癌患者的疗效。

　　总结

　　抗糖酵解药物与局部治疗方法的结合有潜力降低化疗或放疗的毒性，并提高现有治疗的疗效。尽管单药治疗的效果不佳，但局部给药可以提供高剂量的药物而不产生系统性毒性。与其他治疗选择的联合应用已被证明可以提高疗效，并减少药物剂量的使用。此外，一些抗糖酵解药物还可以增加肿瘤对放疗的敏感性。

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