三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的15%～20%，与其他亚型相比，TNBC侵袭性强、疾病进展迅速、复发风险高，由于缺乏有效的治疗靶点，晚期TNBC的治疗一直以化疗为主，疗效不尽如人意。

　　2023 ASCO 大会上一项TNBC领域重磅研究TORCHLIGHT结果公布，免疫药物特瑞普利单抗为晚期TNBC患者一线治疗带来生存突破，基于TORCHLIGHT研究，5月22日国家药品监督管理局(NMPA)已受理特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用于PD-L1阳性初治转移或复发转移性TNBC治疗的上市申请，这一适应症获批后，特瑞普利单抗将成为中国且在TNBC一线治疗获批适应症的免疫检查点药物，改写晚期TNBC诊疗格局，为三阴乳腺癌患者带来长生存。特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授就晚期TNBC的治疗进展，以及特瑞普利单抗出现对治疗策略排兵布阵的影响进行解读和点评。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　TNBC即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER2)表达均为阴性，缺乏明确的治疗靶点，TNBC对内分泌治疗及抗靶向治疗均不敏感，长期以来治疗手段以化疗为主，但化疗疗效欠佳，5年生存率不足30%，中位无进展生存期 (mPFS) 仅 2.9~7.7 个月，中位总生存期(mOS) 仅约13个月，预后极差，且不良反应较多，患者耐受性较差。

　　随着对TNBC分子分型探索的深入发现，TNBC相较于其他亚型具有更高的肿瘤突变负荷(TMB)、更高的PD-L1 表达，肿瘤微环境中有更多的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，是具免疫原性的一种乳腺癌亚型，这也提示TNBC患者更可能从免疫治疗中获益。

　　KEYNOTE-355研究确立了免疫治疗在晚期TNBC一线治疗中的价值，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性(CPS≥10)患者mPFS延长至9.7个月(对照组5.6个月;HR=0.65)，mOS延长至23个月(对照组16.1个月;HR=0.73)，但KEYNOTE-355研究仅在CPS≥10的患者中取得阳性结果，目前在中国仍未获批此适应症。

　　今年ASCO大会中公布结果的TORCHLIGHT，是中国在TNBC一线治疗取得阳性结果的Ⅲ期注册研究，荣登大会Late Breaking Abstract (LBA)，在国际学术舞台上彰显中国学者的智慧，标志着晚期TNBC从此真正进入免疫时代。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，旨在于Ⅳ期或复发转移的TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)与安慰剂联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)的疗效和安全性。该研究共纳入531例Ⅳ期或复发转移性TNBC患者，全部为中国患者，其中PD-L1阳性(CPS≥1)约占整体人群的56%。

　　中国智慧，特瑞普利单抗联合化疗成TNBC一线新标准

　　本次期中分析结果显示，PD-L1阳性(CPS≥1)人群中特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长mPFS至8.4个月(对照组 5.6个月;HR=0.65)，降低疾病进展或死亡风险35%，两组中位OS分别为32.8 vs 19.5个月(HR=0.62，95%CI：0.41～0.91);ITT人群mPFS为8.4个月(对照组 6.9个月;HR=0.77)，降低疾病进展或死亡风险23%，两组中位OS分别为33.1 vs 23.5个月(HR=0.69，95%CI：0.51～0.93)。在PD-L1阳性人群和ITT人群中，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇组mOS均显示出明显获益趋势，均超过30个月，且3年OS率均接近50%，是至今TNBC一线治疗遥遥领先的生存结果。TORCHLIGHT研究不仅突破TNBC的疗效困境，同时进一步扩大了TNBC免疫治疗获益人群，无论PD-L1表达状态，均在免疫治疗中有获益趋势。

　　基于该研究结果，5月22日NMPA已受理特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用于PD-L1阳性初治转移或复发转移性TNBC治疗的上市申请，这一适应症获批后特瑞普利单抗将成为中国且在TNBC一线治疗获批适应症的免疫检查点药物，期待适应症的尽早获批，使得中国TNBC患者获得更好生存。

　　ADC药物丰富TNBC二线及后线治疗选择

　　晚期TNBC一线治疗，免疫联合化疗已占据重要的地位，近年来崛起的抗体偶联药物(ADC)丰富了TNBC二线及后线治疗选择。

　　戈沙妥珠单抗(SG)是一种靶向TROP-2的ADC药物，其关键III期ASCENT 研究旨在评估SG与医生选择的治疗方案(TPC)治疗晚期TNBC 患者的疗效和安全性。该研究共纳入529例既往接受过至少2线化疗(至少1线用于复发转移阶段)的晚期TNBC患者，结果显示，与TPC相比SG显著延长无脑转移晚期TNBC患者的mPFS(5.6 vs. 1.7 个月, HR=0.41)与mOS(12.1 vs 6.7 个月，HR=0.48)。

　　T-DXd是一种靶向HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)的ADC药物，其关键III期DESTINY-Breast04研究旨对比T-DXd与TPC治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。该研究共纳入557例既往转移性疾病阶段接受过1或2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，结果显示，在63例HR- / HER2 低表达晚期乳腺癌患者的二线及其后治疗中，相较于TPC，T-DXd可改善患者mPFS(8.5 vs 2.9个月，HR=0.46)和mOS(18.2 vs 8.3个月，HR=0.48)。目前ADC药物在TNBC二线及后线治疗中发挥重要作用。

　　异曲同工，纵观国内外指南掌握TNBC临床诊疗要点

　　“精准诊疗，分型而治”是TNBC未来发展的方向。2023《ESMO晚期乳腺癌指南》和《美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南(2023.V4)》中，对于晚期TNBC，一线治疗策略基于PD-L1状态、gBRCA突变状态进行分层，二线治疗推荐ADC药物戈沙妥珠单抗。三线及后线治疗推荐HER2低表达患者选择ADC药物T-DXd，无HER2低表达则选择化疗方案。

　　《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2022年版)》中同样推荐优先根据是否有明确靶点进行诊疗分层，例如，一线治疗中对于PD-L1阳性患者，免疫治疗联合化疗;对于gBRCA 突变患者，推荐PARPi抑制剂;二线及后线治疗中对于TROP-2过表达患者，推荐SG，HER2低表达患者三线及以后推荐T-DXd。

　　《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》(2023 版)三阴性晚期乳腺癌解救治疗部分推荐白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂为II级、2A类证据级别，随着三阴乳腺癌领域的不断进展，期待在国内指南中有越来越多的更新，惠及中国乳腺癌患者。

　　TNBC是乳腺癌中治疗难度大的一个亚型，同时其研究进展也较为缓慢。TORCHLIGHT研究的成功意义巨大，是我国晚期TNBC免疫治疗领域的突破，期待特瑞普利单抗在中国早日获批，尽早惠及我国TNBC患者。

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