胃癌是全球范围内发病率高、致死率高的疾病。鉴于患者表现出的症状隐匿，患者常被诊断为晚期、不可切除的疾病。然而，许多患者会出现局部进展期胃癌(LAGC)，LAGC的典型治疗方法是手术切除和围手术期化疗。由于LAGC的异质性，LAGC的治疗仍然是一个挑战，不同的LAGC亚型的较佳多模式治疗方案可能不同。然而，基于对LAGC分子亚型和关键生物标志物(如微卫星不稳定性、HER2、Claudin18.2、FGFR2和PD-L1)的了解，许多有前景的治疗方法即将问世。在本期的JAMA肿瘤学中，一项2期研究：在围手术期使用卡培他滨、奥沙利铂和帕博利珠单抗治疗胃癌具有令人鼓舞的活性和可接受的毒性，打开了局部晚期胃癌多重疗法的可能性。

　　1、胃癌的早期症状隐蔽

　　GC常见的临床表现为非特异性体重下降、消化不良、腹痛、厌食和吞咽困难。鉴于这些症状的隐匿性，大多数GC患者表现为晚期或转移性疾病。因此，胃癌的死亡率高，不可切除或转移性胃癌患者接受药物治疗后的中位生存期约为1年。在西方国家，约有2/3的患者会表现为局部进展期胃癌(LAGC)，通常定义为原发肿瘤超出固有肌层(cT3-T4)或有淋巴结转移(cN+)疾病，但无远处转移(cM0)。相反，在日本和韩国，由于全国性的筛查项目，大多数患者出现早期疾病。

　　2、目前LAGC的围手术期化疗

　　虽然手术是局部进展期胃癌根治性治疗的主要手段，但单纯手术的复发率较高:在西方国家5年内复发率约为65-75%，而在日本和韩国则低于50%。因此，LAGC的治疗通常包括药物治疗。围手术期化疗的基本原理是降低肿瘤分期以便于手术切除，根除微转移性疾病，并在胃切除术前进行治疗，这通常是耐受性更好的。自2006年具有里程碑意义的MAGIC试验发表以来，围手术期化疗现在常被推荐用于LAGC。MAGIC试验将可切除的胃腺癌、胃食管结合部(GEJ)或食管下段腺癌患者随机分组，分别在手术前后接受3个周期的表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶(ECF)治疗，或仅接受手术治疗。与单纯手术组相比，围手术期化疗组的5年总生存率显著提高(5年总生存率分别为36%和23%)。

　　许多有前景的新疗法有望用于LAGC的治疗。

　　3、免疫检查点阻断治疗MSI-HLAGC

　　如前所述，MSI-HLAGC与改善预后相关。但对4项新辅助/辅助化疗试验(MAGIC、CLASSIC、ARTIST、ITACA-S)进行的汇总荟萃分析发现，与单纯手术相比，只有非msi-hLAGC患者从化疗和手术中获益。因此，新辅助/辅助化疗对MSI-HLAGC可能无效。

　　然而，新辅助或辅助免疫治疗可能有一定作用，尤其是在MSI-H肿瘤患者中。TME通过免疫代谢重编程和免疫细胞改变来逃避宿主防御，在胃癌进展中发挥关键作用。胃癌中的免疫TME包括T、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。这些细胞可以促进或抑制肿瘤免疫。GC发挥多种机制逃避宿主免疫系统。此外，GCs自身可表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1相互作用，引起T细胞无能和/或凋亡。有鉴于此，ici已成为包括GC在内的多种肿瘤治疗的一个有前景的领域。

　　多项研究表明，ici联合化疗可改善多种癌症，如非小细胞肺癌、间皮瘤和肾细胞癌。这种协同作用被认为是由于化疗激活了内源性抗肿瘤免疫反应，导致共刺激分子CD80和CD86的增强和PD-L1的下调，诱导免疫原性肿瘤细胞死亡。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的ici靶向两个关键t细胞信号通路:PD-L1/PD-1和CTLA-4。虽然胃癌中PD-L1表达与较差的结局相关，但抗PD-L1抗体(如阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、durvalumab)和抗pd-1抗体(如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)已被证明可改善晚期或转移性胃癌患者的OS。CTLA-4抑制剂(如tremelimumab和ipilimumab)也已被探索用作GC的治疗选择。鉴于PD-1/PD-L1抑制剂对MSI-H晚期GC的疗效，因此出现了在MSI-HLAGC中是否也观察到类似效果的问题。作者得出结论，纳武利尤单抗和伊匹单抗新辅助和辅助治疗对MSI-HLAGC患者是安全可行的。

　　4、免疫检查点阻断联合化疗治疗非msi-hLAGC

　　免疫检查点阻断联合化疗治疗非msi-hLAGC

　　虽然免疫检查点阻断已被证明对MSI-HLAGC有效，但大多数LAGC为MSS。基于对晚期患者的研究，ici联合化疗可能对非msi-hLAGC有效。因此，FDA于2021年4月批准纳武利尤单抗用于晚期GC/GEJC(不考虑PD-L1CPS)，但美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南将CPS≥5分为1类。目前有几项研究正在探讨ici联合新辅助和/或辅助化疗对非msi-hLAGC的疗效。

　　5、HER2阻断治疗HER2+LAGC

　　如前所述，10-30%的GC/GEJCs表现出HER2扩增，并通过下游通路如PI3K/Akt/mTOR和MAPK促进肿瘤进展。HER2过表达起初在乳腺癌中被发现，现在在其他癌症如结肠癌、膀胱癌和胃癌中也被发现。HER2在胃癌中的表达与更强的侵袭性疾病和更差的预后相关。

　　在过去的20年中，已经有5种针对her-2的治疗方法被批准用于乳腺癌，包括单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。3期ToGA试验后，曲妥珠单抗成为HER2+晚期胃癌的一线治疗。

　　在临床前模型中，曲妥珠单抗已被证明可增加树突状细胞的HER2内化和交叉呈递，进而刺激靶向HER-2的t细胞应答。因此，有研究探讨了her2靶向治疗联合免疫治疗在晚期胃癌治疗中的作用。在KEYNOTE-811中，HER2+晚期GC/GEJC患者接受了帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗。加用帕博利珠单抗显著提高了客观缓解率(差异为22.7%，p=0.00006)，并且在一些患者中诱导了完全缓解(11%对4%)。

　　曲妥珠单抗-deruxtecan(T-DXd)是一种抗体-药物偶联物(ADC)，近来已被批准用于治疗转移性HER2+乳腺癌。DESTINY-Gastric01试验在HER2+晚期胃癌患者中比较了T-DXd和化疗，发现T-DXd组的生存期和总缓解率有所改善。然而，副作用包括间质性肺疾病和骨髓抑制。2021年，FDA批准T-DXd用于HER2+局部晚期或转移性GC/GEJC的二线治疗。

　　在HER2+阻断LAGC方面，PETRARCA试验研究了在cT2-4和/或N+GC/GEJC和HER2+过表达的患者中，围手术期使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和FLOT与单独使用FLOT的效果。与FLOT单药治疗组相比，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗组的pCR率显著提高(35%对12%，p=0.02)，病理性淋巴结阴性率也显著提高(65%对39%)。后来，JACOB试验(评估了双her2疗法和化疗对晚期GC/GEJC的疗效)的阴性结果导致了PETRARCA试验的提前终止。

　　针对可切除GC/GEJC患者的II期INNOVATION试验目前正在进行中。

　　6、Claudin18.2:更新的GC目标

　　Claudin18亚型2(CLDN18.2)是Claudin家族中的一种紧密连接蛋白，对维持胃黏膜上皮屏障的完整性至关重要。既往研究表明，CLDN18.2在包括胃癌在内的多种癌症中异常表达。有观点认为，通常嵌在紧密连接中的CLDN18.2在恶性细胞中暴露于胃腔。这一特点使CLDN18.2成为胃癌的一个有吸引力的治疗靶点。有趣的是，没有发现CLDN18.2的表达与其他预后标志物，如HER2和PD-L1状态相关。

　　已有数项临床研究被设计用于研究cldn-18.2靶向疗法(如唑贝妥昔单抗[一种单克隆抗体])在晚期GC中的安全性和疗效。FAST试验中，CLDN18.2+晚期GC/GEJC患者接受唑贝妥昔单抗联合化疗与单独化疗相比，PFS和OS显著改善(接受唑贝妥昔单抗联合化疗患者的OSHR=0.55,p=0.0005)。

　　表达嵌合抗原受体的自体T细胞(CART细胞)已成为肿瘤学领域的一种个体化癌症治疗手段，并可能在CLDN18.2+GC中发挥效用。CART细胞来源于个体自身的免疫系统，在基因上被设计为表达可与肿瘤抗原结合的特异性抗原结合域(如CLDN18.2)，并扩增这些T细胞。CART细胞对液体肿瘤(如白血病和淋巴瘤)有效，但对实体肿瘤的疗效有限。一项针对CLDN18.2+GC患者的单臂临床试验(NCT03874897)的ⅰ期中期结果发现，CLDN18.2特异性CART细胞是安全的，具有很好的疗效，6个月OS率为81.2%，总缓解率为57.1%。这项试验的后面结果预计将于2024年公布。

　　目前尚无随机临床试验研究靶向CLDN-18.2治疗LAGC的疗效，这可能是因为CLDN18.2是一个相对较新的治疗靶点。然而，鉴于晚期胃癌3期试验的阳性结果，在LAGC治疗中纳入cldn-18.2靶向治疗可能有一定作用。这可能涉及目前正在开发中的免疫学技术，如单克隆抗体、CART细胞、双特异性抗体、抗体-药物偶联物和其他。

　　7、FGFR2阻断治疗晚期胃癌

　　成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)家族有4种类型，FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4，每种类型都有各自的底物结合选择性和组织分布。FGFR2在胃癌中的过表达与较差的预后和对化疗的反应相关。

　　Bemarituzumab是一种新型的FGFR2b单克隆抗体，可结合FGFR2b的胞外结构域，抑制其信号传导，并增强针对表达FGFR2b的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性。2期FIGHT试验是一个FGFR抑制剂用于胃癌患者的RCT。他们使用bemarituzumab或安慰剂联合FOLFOX治疗her2阴性、fgfr2b选择的晚期GC/GEJC患者。他们发现，与安慰剂相比，bemarituzumab确实改善了PFS，但这种差异无统计学意义(9.5个月vs.7.4个月，p=0.073)。

　　截至目前，尚无研究FGFR2阻断治疗LAGC的试验。然而，有研究者计划开展3期试验FORTITUDE-101和FORTITUDE-102。这些研究预计分别于2025年和2027年完成。FGFR2抑制剂是治疗晚期胃癌和LAGC的另一个有前景的治疗靶点，但还需要更多的临床研究。

　　未来的发展方向

　　8、未来的发展方向

　　基于分子谱和可靶向途径，GC被分为越来越多的亚型。免疫治疗、HER2阻断等新疗法为局部进展期胃癌的个体化治疗奠定了基础。鉴于超过一半的LAGC患者在手术切除后可能会出现疾病复发，开发新的和改进的新辅助和辅助治疗仍然是至关重要的。

　　随着临床试验不断明确化疗、免疫治疗和靶向分子治疗在围手术期的作用，治愈性切除的时机和范围可能会发生变化。精准医学可能是肿瘤学的未来，随着我们对LAGC肿瘤生物学知识的不断深入，我们预防切除术后复发和对抗治疗耐药性的能力也将不断增强。

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